ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ

Transcript

1 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ Παθοφυσιολογία ΙΙ Γαστρεντερολογία Υπεύθυνος μαθήματος: Καθηγητής Αλέξανδρος Α. Δρόσος

2 Άδειες Χρήσης Το παρόν εκπαιδευτικό υλικό υπόκειται σε άδειες χρήσης Creative Commons. Για εκπαιδευτικό υλικό, όπως εικόνες, που υπόκειται σε άλλου τύπου άδειας χρήσης, η άδεια χρήσης αναφέρεται ρητώς.

3 ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΚΙΝΗΤΙΚΟΤΗΤΑΣ ΠΕΠΤΙΚΟΥ Κ. ΚΑΤΣΑΝΟΣ

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14 Διαταραχές Κινητικότητας Οισοφάγου Επαμεινώνδας Β. Τσιάνος,M.D.,Ph.D Καθηγητής Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

15 Γαστροοισοφαγική παλινδρομική νόσος (GE reflux disease) Background One cannot avoid the suspicion that the disease in these five cases is possibly a peptic esophagitis; i.e., an esophagitis resulting from the irritant action on the mucosa of free hydrochloric acid and pepsin

16 Διαταραχές του κάτω οισοφαγικού σφιγκτήρα (ΚΟΣ) Μηχανικές : ελάττωση της πίεσης ή του μήκους του Λειτουργικές : διαταραχή της σφιγκτηριακής χάλασης

17 Μηχανικές Διαταραχές του ΚΟΣ Ελαττωμένη πίεση Ελάττωση του ολικού μήκους Ελάττωση του μήκους του ενδοκοιλιακού τμήματος Συνδυασμός αυτών

18 Λειτουργικές Διαταραχές του ΚΟΣ Παροδικές (Transient) ή Άτοπες, ασυντόνιστες (inappropriate) χαλάσεις του σφιγκτήρα

19 Μηχανισμοί γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης Διαφραγματοκήλη Χαμηλή πίεση κάτω οισοφαγικού σφιγκτήρα Αύξηση ενδοκοιλιακής πίεσης Γαστρικές συσπάσεις Παροδικές χαλάσεις του κάτω οισοφαγικού σφιγκτήρα

20 Παράγοντες που προσδιορίζουν τη δημιουργία παλινδρομικής οισοφαγίτιδας Αποτελεσματικότητα του αντιπαλίνδρομου μηχανισμού Όγκος γαστρικού υγρού Δραστικότητα παλινδρομούντος υλικού Ικανότητα του οισοφάγου για καθαρισμό του παλινδρομούντος υλικού Αντίσταση του βλεννογόνου του οισοφάγου

21 Παράγοντες που συμμετέχουν στη γένεση της γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης Τόνος κάτω οισοφαγικού σφιγκτήρα Αντίσταση του βλεννογόνου του οισοφάγου Ικανότητα του οισοφάγου για καθαρισμό Ταχύτητα εκκενώσεως του οισοφάγου Διάταση του οισοφάγου Αλκαλοποιητική δράση σίελου

22 Μηχανισμοί προστασίας του οισοφάγου από παρατεταμένη έκθεση σε βλαπτικές ουσίες Αντιπαλίνδρομος μηχανισμός Ταχεία εκκένωση οισοφάγου μέσω δευτερογενούς περισταλτισμού Αλκαλοποιητική δράση σιέλου

23

24 Αντιπαλίνδρομος Μηχανισμός Ανατομικοί Σχηματισμοί Σκέλη διαφράγματος Φρενικοοισοφαγικός σύνδεσμος Διάταξη του βλεννογόνου του ενδοκοιλιακό οισοφάγου Κάτω οισοφαγικός σφιγκτήρας Ελέγχεται από παράγοντες : Μυογενείς Νευρογενείς Ορμονικούς

25 Οισοφάγος Φυσιολογία Αντιπαλλίνδρομος μηχανισμός Φυσιολογικός Ανατομικός Μηχανισμοί ελέγχου Κ.Ο.Σ.

26 Παράγοντες που επηρεάζουν τον Κ.Ο.Σ. Αύξηση πιέσεως Μείωση πιέσεως Καμία δράση Ι.Ορμόνες Γαστρίνη Σεκρετίνη Προλακτίνη Μοτιλίνη Χολοκυστοκινίνη Σωματοστατίνη Ουσία Ρ Παγκρεατικό πολυπεπτίδιο Γλυκαγόνη Γαστροανασταλτικό πολυπεπτίδιο Αγγειοδραστικό εντερικό πολυπετίδιο Πιτρεσίνη Αγγειοτενσίνη ΙΙ Προσταγλαδίνη PGE 2a Αγγειοδραστικό εντερικό πολυπεπτίδιο Προγεστερόνη Προσταγλαδίνη

27 Παράγοντες που επηρεάζουν τον Κ.Ο.Σ. Αύξηση πιέσεως Μείωση πιέσεως Καμία δράση ΙΙ.Φάρμακα Μεχολίλη Ουροχολίνη Μετοκλοπραμίδη Αλκαλικά Μπεταζόλη Ισταμίνη Ινδομεθακίνη Φαινοβαρβιταλη Ατροπίνη Θεοφυλλίνη Μεπεριδίνη Διαζεπάμη

28 Παράγοντες που επηρεάζουν τον Κ.Ο.Σ. Αύξηση πιέσεως Μείωση πιέσεως Καμία δράση ΙΙ. Άλλες Ουσίες Πρωτεϊνες Καφές Μινθέλαιο Αλκοόλη Κάπνισμα Σοκολάτα Λίπος

29

30

31

32 Ρόλος της Μανομετρίας Οισοφάγου στη γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση Περιορισμένος Υποτονικός ΚΟΣ (< 6mmHg) 98% ειδικότητα 18% ευαισθησία έχει διαγνωστική αξία Πίεση ΚΟΣ (> 20mmHg) σχεδόν ποτέ γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση

33

34

35

36

37 Συστηματικές παθήσεις που προκαλούν δευτεροπαθείς κινητικές διαταραχές του οισοφάγου Αυτοάνοσα ρευματικά νοσήματα Παθήσεις των μυών Νοσήματα κεντρικού νευρικού συστήματος Περιφερικές νευροπάθειες Πρεσβυοοισοφάγος Διάφορα νοσήματα Νόσος του Chagas Δευτεροπαθής αχαλασία από καρκίνωμα Αμυλοείδωση Χρόνια ιδιοπαθής εντερική ψευδοαπόφραξη

38 Ρόλος της Μανομετρίας Οισοφάγου στο θωρακικό πόνο Παθολογική κινητικότητα του οισοφάγου δεν αποδεικνύει την προέλευση πόνου Μανομετρία? - Ναι

39 Ενδείξεις για Μανομετρία Οισοφάγου σε ασθενείς με συμπτώματα γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης Άτυπα συμπτώματα Μη ανταπόκριση στη φαρμακευτική θεραπεία Έλεγχος δράσεως φαρμάκων στην οισοφαγική κινητικότητα Προεγχειρητικά ή και μετεγχειρητικά σε αντιπαλινδρομικές εγχειρήσεις Βοήθεια για τοποθέτηση ηλεκτροδίου για μέτρηση του οισοφαγικού ph

40 Μέθοδοι που χρησιμοποιούνται για την εκτίμηση του θωρακικού πόνου από τον γαστρεντερολόγο Μανομετρία οισοφάγου Δοκιμασίες προκλήσεως Bernstein test Edrophonium test Ενδοοισοφαγικό balloon 24ωρη καταγραφή ph ή/και οισοφαγικής κινητικότητας

41

42

43

44 Γαστροοισοφαγική παλινδρομική νόσος (Παλινδρομική οισοφαγίτιδα) Για την κατανόηση της νόσου είναι απαραίτητο να ξέρουμε Πως συμβαίνει η παλινδρόμηση Πως αμύνεται ο οισοφάγος Ποιοι παράγοντες προσδιορίζουν την ιστική βλάβη (παλινδρομική οισοφαγίτιδα)

45

46 Παράγοντες που επηρεάζουν τον Κ.Ο.Σ. Αύξηση πιέσεως Μείωση πιέσεως Γαστρίνη Μοτιλίνη Προσταγλανδίνη PGE 2a Mecholyl Urecholine Metoclopramide Σεκρετίνη Χολοκυστοκινίνη Γλυκαγόνη Iσοπροτερενόλη Ατροπίνη Ph γαστρικού υγρού

47 Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση Ε π ι π λ ο κ έ ς Ουλώδης στένωση Έλκη οισοφάγου Επιθήλιο του Barrett Πνευμονική εισρόφηση

48 Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση Δ ι α φ ο ρ ι κ ή δ ι ά γ ν ω σ η Πεπτικό έλκος Διαταραχές κινητικότητας οισοφάγου Στηθάγχη Ιογενής οισοφαγίτιδα

49 Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση Δ ι ά γ ν ω σ η Βαριούχο γεύμα Δοκιμασία Bernstein Μέτρηση ph οισοφάγου Μανομετρικός έλεγχος Ράδιο-ισοτοπικός έλεγχος αναγωγής Οισοφαγοσκόπηση + βιοψία

50 Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση Σ υ μ π τ ώ μ α τ α Οπισθοστερνικός πόνος Αναγωγή Επώδυνη κατάποση Δυσφαγία Αιμορραγία Πνευμονικές εκδηλώσεις

51

52

53 Ο ι σ ο φ ά γ ο ς Μ έ θ ο δ ο ι ε λ έ γ χ ο υ Ακτινολογική μελέτη (Βαριούχο γεύμα) Δοκιμασία Bernstein (έγχυση οξέος) Ραδιο-ισοτοπικός έλεγχος αναγωγής Μέτρηση ph i) στη διάρκεια μανομετρίας ii) παρατεταμένη μέτρηση Οισοφαγοσκόπηση Βιοψία Μανομετρία (κινητικότητα οισοφάγου)

54 Ο ι σ ο φ ά γ ο ς Μ έ θ ο δ ο ι ε λ έ γ χ ο υ Απεικονιστικές μέθοδοι - Ακτινογραφικός έλεγχος - Ραδιο-ισοτοπικός έλεγχος Ενδοσκόπηση ή/και βιοψία Δοκιμασία έγχυσης οξέος Δοκιμασία χρωστικής Μέτρηση ενδοαυλικού Ph - παρατεταμένη - στη διάρκεια μανομετρίας Μανομετρία

55

56

57

58

59

60

61

62

63

64

65

66

67

68

69

70

71 Αντιπαλίνδρομος Μηχανισμός Ανατομικοί σχηματισμοί - Καρδιοοισοφαγική γωνία - Σκέλη διαφράγματος - Φρενικοοισοφαγικός σύνδεσμος - Διάταξη του βλεννογόνου του ενδοκοιλιακού οισοφάγου (ροζέττα) - Ενδοκοιλιακό τμήμα του σφιγκτήρα Κάτω οισοφαγικός Σφιγκτήρας (τόνος) Ελέγχεται από παράγοντες - μυογενείς - νευρογενείς - ορμονικούς

72 Ο οισοφάγος στα Αυτοάνοσα Ρευματικά Νοσήματα (Α.Ρ.Ν)

73

74

75

76

77

78

79

80 Μανομετρία οισοφάγου σε πολυμυοσίτιδα. Ευρήματα Διαταραχές στο 60% των αρρώστων Συνήθως προσβολή του γραμμωτού μυός (χαμηλού δυναμικού συστολές) Όταν προσβάλλεται ο λείος μυς : - Απερισταλτισμός - Μείωση πιέσεως Κ.Ο.Σ

81

82 Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος ( ) Εκδηλώσεις από : Μυοσκελετικό Δέρμα ΚΝΣ Νεφρά ΔΕΣ Αίμα Πνεύμονες Καρδία Γαστρεντερικό Οισοφάγος? Αρθρίτιδα Μυοσίτιδα Αλωπεκία Φ. Raynaud s Εξανθήματα

83 Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος ( ) Μελέτη κινητικότητας οισοφάγου 1964 Stevens M.B., et al 4 : 16 (25%) 1973 Turner R., et al 1974 Ramirez Mata M., et al 16 : 50 (32%) 1979 Peppercorn M.A., et al 2 περιπτώσεις 1982 Gutierrez F., et al 7 : 14 (50%)

84 Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος ( ) Μελέτη κινητικότητας οισοφάγου Ε υ ρ ή μ α τ α Απερισταλτισμός 3/3 ή και κάτω 2/3 ή άνω 1/3 Διάχυτος σπασμός Διαταραχές όμοιες με σκληρόδερμα Μέτριες τμηματικές διαταραχές περισταλτισμού

85

86

87

88 Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος ( ) Υποθέσεις για την προσβολή του οισοφάγου Σύνδρομο Sjogren s ; Μυοσίτιδα; Φαινόμενο Raynaud s ; Μικτή νόσος του συνδετικού ιστού ;

89 Σύνδρομο Sjögnen s Αυτοάνοσο νόσημα : 9 : 1 Πολλά αυτοαντισώματα (ρευματοειδής παράγοντας, αντιπυρηνικά κλπ) Πρωτοπαθές και δευτεροπαθές

90 Ο Οισοφάγος στο Σύνδρομο Sjögnen s Κλινικά (δυσκαταποσία δυσφαγία) Μανομετρικά ευρήματα

91 Ο ι σ ο φ ά γ ο ς Φ υ σ ι ο λ ο γ ί α 1. Λειτουργία - Μικρή εκκριτική απορροφητική ικανότητα - Κινητική δραστηριότητα 2. Μανομετρικός έλεγχος - Ύπαρξη δύο ζωνών υψηλής πίεσης 3. Μηχανισμός κατάποσης - Τρία στάδια

92 Α χ α λ α σ ί α Ο ι σ ο φ ά γ ο υ Π α θ ο λ ο γ ο α ν α τ ο μ ί α 1. Απώλεια γαγγλίων Auerbach 2. Εκφύλιση ινών πνευμονογαστρικού

93 Διάχυτος σπασμός οισοφάγου Αιτιολογία άγνωστη Μη προωθητικές συσπάσεις Συμπτώματα πόνος - Δυσφαγία Παθολογοανατομία Εκφύλιση ινών πνευμονογαστρικού Ακτινογραφική μελέτη Μανομετρία

94 Ο ι σ ο φ ά γ ο ς Ανατομία Φυσιολογία Διαταραχές κινητικότητας (Παθοφυσιολογία)

95

96

97

98

99

100

101

102

103

104

105

106

107

108

109

110

111 Μελέτη Οισοφάγου σε φ. Raynaud Y λ ι κ ό 24 (22, 2 ) Ιδιοπαθές φ. Raynaud 20 (18, 2 ) Φυσιολογικά άτομα Tsianos E.V.,et.al

112 Αποτελέσματα Μανομετρίας Φ. Raynaud 7:24 ή 29.2% Παθολογική Χαμηλού δυναμικού συστολές στα άνω 5-10cm Χαμηλού δυναμικού συστολές στα άνω 9-11 cm και Τρίκορφα κύματα στα κάτω 15 cm 3 άρρωστοι 1 άρρωστη Απερισταλτισμός 3/3 οισοφάγου 1 άρρωστη Απερισταλτισμός στο κάτω 1/3 1 άρρωστη Τρίκορφα κύματα στα άνω 10cm 1 άρρωστη

113 Αποτελέσματα Μανομετρίας Σύνδρομο Sjogren s 8 : 22 ή 36% Παθολογική Φυσιολογικά άτομα χωρίς διαταραχές

114 Αποτελέσματα Μανομετρίας σε σύνδρομο Sjogren s ΌΧΙ χαρακτηριστική εικόνα ΌΧΙ συσχετισμός με πνευμονική ίνωση ή άλλες εξωαδενικές εκδηλώσεις ΌΧΙ συσχετισμός με αυτοαντισώματα ρευματοειδή παράγοντα, αντι-ro (SSA) ή αντι-la(ssb) ΌΧΙ συσχετισμός με παρωτιδική ροή

115 Υλικό - Μέθοδοι 20 (18 2 ) φυσιολογικοί εθελοντές ηλικίας SD = πρωτοπαθές σύνδρομο Sjogren ηλικίας SD = /22 εξωαδενικές εκδηλώσεις Έλεγχος για αυτοαντισώματα Μανομετρία οισοφάγου

116 Αποτελέσματα Μανομετρίας Απερισταλτισμός 3/3 1 άρρωστη Απερισταλτισμός στα άνω 10 cm 1 άρρωστη Τρίκορφα κύματα στα 15 cm από UES 2 άρρωστοι Συχνές μη περισταλτικές συστολές 3/3 1 άρρωστη στα άνω 10cm 1 άρρωστη Χαμηλού δυναμικού συστολές στα 5-7 cm από UES 1 άρρωστη Απερισταλτισμός σε ξερή κατάποση 1 άρρωστη

117 Διαταραχές κινητικότητας οισοφάγου σε αρρώστους με πρωτοπαθές σύνδρομο Sjögren s

118

119

120

121

122

123

124

125

126

127

128

129 Υλικό - Μέθοδοι 109 μη επιλεγμένοι άρρωστοι με Αυτοάνοσα Ρευματικά Νοσήματα 98, 11 ηλικία χρόνια ( SD = ) 25 φυσιολογικοί εθελοντές 20, 5 ηλικία χρόνια ( SD = 42 15) Μανομετρία οισοφάγου

130

131 Μανομετρία Οισοφάγου στο Σύνδρομο Sjögren s 1964 ;; Stevens M.D. et al N. Engl. J. Med. 270: Ramirez Mata M. et al J. Reumatol. 3: Tsianos E.B. et al. Ann. Rheum. Dis.

132 Υλικό - Μέθοδοι Ι. 35 άρρωστοι, πρωτοπαθές σύνδρομο Sjögren s 34, 1 ηλικία : χρόνια (x = ) * Βιοψία μικρών σιελογόνων αδένων * 21/35 εξωαδενικές εκδηλώσεις * Ελεγχος για αυτοαντισώματα * Μανομετρία οισοφάγου

133 Υλικό - Μέθοδοι ΙΙ. 22 άρρωστοι, πρωτοπαθές σύνδρομο Raynaud s 20, 2 ηλικία : χρόνια (x = ) * Βιοψία μικρών σιελογόνων αδένων * Ελεγχος για αυτοαντισώματα * Μανομετρία οισοφάγου

134 Υλικό - Μέθοδοι ΙΙΙ. 22 Φυσιολογικοί εθελοντές 18, 2 ηλικία : χρόνια (x = ) * Μανομετρία οισοφάγου

135 Αποτελέσματα Μανομετρίας Οισοφάγου I. Πρωτοπαθές σύνδρομο Sjögren s 17/35 ή 48,6 % Διαταραχή Κ.Ο.Σ. σε μια άρρωστη II. Πρωτοπαθές φαινόμενοraynaud s 6/22 ή 27,3% Παθολογική κινητικότητα οισοφάγου Αχαλασία σε μια άρρωστη III. Φυσιολογικοί εθελοντές 0/20 ή 0%

136 Ανάλυση Αποτελεσμάτων Μανομετρίας Οισοφάγου Άρρωστοι π.σ. Sjögren s π.φ. Raynaud s Απερισταλτισμός άνω 10cm Aπερισταλτισμός 3/3 Απερισταλτισμός σε ξηρή κατάποση κάτω 1/3 Απερισταλτισμός σε ξηρή κατάποση 3/ Τρικόρυφες τριτογενείς συστολές 2 - Συχνές μη περισταλτικές συστολές άνω 10cm Συχνές μη περισταλτικές συστολές 3/ Χαμηλού δυναμικού συστολές 7 4 Αχαλασία ( + Απερισταλτισμός 3/3) - 1

137

138

139

140

141

142

143

144 Α π ο τ ε λ έ σ μ α τ α I. Πρωτοπαθές σύνδρομο Sjögren s ΌΧΙ χαρακτηριστική μανομετρική εικόνα ΌΧΙ συσχετισμός με εξωαδενικές εκδηλώσεις (8/14 με Raynaud s) ΌΧΙ συσχετισμός με αυτοαντισώματα ΌΧΙ συσχετισμός με βιοψία χείλους ΌΧΙ συσχετισμός με παρωτιδική ροή II. Πρωτοπαθές φαινόμενο Raynaud s ΌΧΙ συσχετισμός μανομετρικής εικόνας με χρονική διάρκεια φαινομένου Raynaud s

145 Διαταραχή κινητικότητας οισοφάγου στο πρωτοπαθές σύνδρομο Sjögren s Έλλειψη εκκρίσεων?? Φαινόμενο Raynaud s?? Βραδέως εξελισσόμενη μυοσίτιδα? Διήθηση εξωκρινών αδένων?

146 Σ υ μ π ε ρ ά σ μ α τ α Μανομετρία οισοφάγου στο πρωτοπαθές σύνδρομο Sjögren s ΌΧΙ χαρακτηριστική Προσβολή οισοφάγου < 50% στο πρωτοπαθές σύνδρομο Sjögren s Η διαταραχή της κινητικότητας του οισοφάγου στο πρωτοπαθές σύνδρομο Sjögren s οφείλεται : Διήθηση εξωκρινών αδένων ή/και Βραδέως εξελισσόμενη μυοσίτιδα

147 Σ κ λ η ρ ό δ ε ρ μ α Συστηματικό Περιορισμένο (CREST) Τοπικό (Μορφία) Εφιππεύουσες εικόνες Μικτή νόσος του συνδετικού ιστού Παραλλαγές : Διάχυτος περιτοναΐτιδα με ηωσινοφιλία

148

149

150 Esophageal Pseudodiverticulosis Maltz C. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3: A22

151 Τέλος Ενότητας

152 Χρηματοδότηση Το παρόν εκπαιδευτικό υλικό έχει αναπτυχθεί στα πλαίσια του εκπαιδευτικού έργου του διδάσκοντα. Το έργο «Ανοικτά Ακαδημαϊκά Μαθήματα στο Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων» έχει χρηματοδοτήσει μόνο τη αναδιαμόρφωση του εκπαιδευτικού υλικού. Το έργο υλοποιείται στο πλαίσιο του Επιχειρησιακού Προγράμματος «Εκπαίδευση και Δια Βίου Μάθηση» και συγχρηματοδοτείται από την Ευρωπαϊκή Ένωση (Ευρωπαϊκό Κοινωνικό Ταμείο) και από εθνικούς πόρους.

153 Σημειώματα

154 Σημείωμα Ιστορικού Εκδόσεων Έργου Το παρόν έργο αποτελεί την έκδοση 1.0. Έχουν προηγηθεί οι κάτωθι εκδόσεις: Έκδοση 1.0 διαθέσιμη εδώ.

155 Σημείωμα Αναφοράς Copyright Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Διδάσκοντες: Αγαθοκλής Τσατσούλης, Επαμεινώνδας Τσιάνος, Ιωάννης Μπασούκας, Ευάγγελος Μπριασούλης, Λεωνίδας Χρήστου, Σταυρούλα Τσιάρα, Γεώργιος Καλαμπόκης, Κωνσταντίνος Κατσάνος, Ελένη Καψάλη, Μαρία Κοσμίδου Γεράσιμος Μπαλταγιάννης, Στυλιανός Τίγκας, Δημήτριος Χριστοδούλου, Γεώργιος Πενθερουδάκης, Γεώργιος Καλαμπόκης. Υπεύθυνος μαθήματος: Καθηγητής Αλέξανδρος Α. Δρόσος. «Παθοφυσιολογία ΙΙ. Γαστρεντερολογία». Έκδοση: 1.0. Ιωάννινα Διαθέσιμο από τη δικτυακή διεύθυνση:

156 Σημείωμα Αδειοδότησης Το παρόν υλικό διατίθεται με τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Αναφορά Δημιουργού - Παρόμοια Διανομή, Διεθνής Έκδοση 4.0 [1] ή μεταγενέστερη. [1]