ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ

Transcript

1 ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΠΟΥΔΩΝ «ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ» ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΟΣ ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ : ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ Π. ΛΥΡΙΤΗΣ EΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΕΡΕΥΝΑΣ ΠΑΘΗΣΕΩΝ ΜΥΟΣΚΕΛΕΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ «Θ.ΓΑΡΟΦΑΛΙΔΗΣ» ΔΙΕΥΘΥΝΤΡΙΑ : KAΘΗΓΗΤΡΙΑ ΙΣΜΗΝΗ ΔΟΝΤΑ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΠΡΩΤΟΠΑΠΑΔΑΚΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ-ΕΥΤΥΧΙΟΣ «ΘΡΟΜΒΟΕΜΒΟΛΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΣΤΟΝ ΟΡΘΟΠΑΙΔΙΚΟ ΑΣΘΕΝΗ» ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ κος. ΠΑΠΑΙΩΑΝΝΟΥ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΑΘΗΝΑ

2 ΒΙΟΓΡΑΦΙΚΟ ΣΗΜΕΙΩΜΑ Γεννήθηκα στην Κωνστάντζα της Ρουμανίας τον Φλεβάρη του Τις πρωτοβάθμιες και δευτεροβάθμιες σπουδές μου τις ολοκλήρωσα στα 7ο δημοτικό, στο 1ο γυμνάσιο και στο 1ο γενικό λύκειο της Νέας Ιωνίας, το 1982,το 1987 και το 1990 αντίστοιχα. Ακολούθως την τριτοβάθμια εκπαίδευση στην Ιατρική σχολή του Πανεπιστημίου OVIDIUS στην Κωστάντζα-Ρουμανίας όπου και αποφοίτησα το Μετά την αναγνώριση του πτυχίου της ιατρικής από τον αρμόδιο φορέα αναγνωρίσεων πτυχίων της αλλοδαπής, ΔΙΚΑΤΣΑ, τον Ιούνιο του 2000, εκπλήρωσα τις στρατιωτικές μου υποχρεώσεις τον Μάιο του Εν συνεχεία εκπλήρωσα την υποχρεωτική υπηρεσία υπαίθρου στο Π.Ι. της Ζαχάρως το Τον 1ο χρόνο γενικής χειρουργικής τον συμπλήρωσα στο Γενικό Νοσοκομείο των Κρεσταίνων του Νομού Ηλείας το Άρχισα το ειδικό κομμάτι της ειδικότητας της Ορθοπαιδικής με την παιδοορθοπαιδική στο Γενικό Νοσοκομείο Παίδων Πατρών <<Καραμανδάνειο>> από το 2004 έως το Εργάστηκα στο μεσοδιάστημα ως Καθηγητής στο δημόσιο ΙΕΚ Πατρών στο τμήμα Εργοθεραπείας το Β εξάμηνο του 2006 και ως Ελεγκτής του ΟΠΑΔ τα έτη Συνέχισα την ειδικότητα μου με το κομμάτι της Ορθοπαιδικής των ενηλίκων στο Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών <<Ευαγγελισμός>> από τα έτη 2008 έως το Απέκτησα τον τίτλο της Ορθοπαιδικής τον Δεκέμβριο του Εργάστηκα στο Γενικό Νοσοκομείο Κορίνθου, στο Ορθοπαιδικό τμήμα, με απόσπαση από το Π.Ι. Φενεού ως Αγροτικός Ιατρός επί θητεία, για την κάλυψη υπηρεσιακών αναγκών του Νοσοκομείου, κατόπην πρόσκλησης της διοίκησης του Νοσοκομείου, με καθήκοντα Επικουρικού Ιατρού από τον Μαϊο του 2013 εώς τον Μαϊο του Ολοκλήρωσα τις μεταπτυχιακές μου σπουδές στο ΠΜΣ <<Μεταβολικά Νοσήματα των Οστών>> του Πανεπιστημίου Αθηνών το καλοκαίρι του 2014 και αμέσως μετά μετοίκησα στην Γλασκώβη όπου και εργάστηκα εώς τον Ιανουάριο του 2016 στο Νοσοκομείο Hairmyres ως Specialist Registraar σε 2

3 τμήμα αρθροπλαστικής κάτω άκρων. Τον Ιανουάριο του 2016 τοποθετήθηκα στο Γενικό Νοσοκομείο της Νάξου ως Επικουρικός Επιμελητής Β. Είμαι παντρεμένος με την Χαρίκλεια Μόσχου, Περιβαλλοντολόγο, εργαζόμενη στην Περιφέρεια Αττικής και έχουμε μία κόρη, την Αριάννα, δυόμιση ετών. 3

4 «Το άθροισμα των επιμέρους, δεν αποτελεί το όλον» Λάο-Τσε Αφιερώνεται, στην Χαρά και στην Αριάννα. 4

5 Περίληψη Η αύξηση των ορθοπαιδικών επεμβάσεων την δεκαετία 2001 εώς 2011 στις ηνωμένες πολιτείες της Αμερικής ήταν ραγδαία, αγγίζοντας το 6%-7%. [53] Σε παγκόσμια κλίμακα ( το 2004 ) πάνω από 2 εκατομμύρια ασθενών υποβάλλονται σε σοβαρή ορθοπαιδική επέμβαση ετησίως. Υπολογίζεται αύξηση του αριθμού αυτού με μέσο όρο κατά 4% σε ετήσια βάση. [21] Η σχετιζόμενη παθολογία με την ΦΘΕ (Φλεβική Θρομβεμβολή / Θρόμβοεμβολική νόσος) που αφορά στους νοσηλευόμενους ορθοπαιδικούς ασθενείς ακολουθεί παράλληλη πορεία. Στατιστικά οι ορθοπαιδικοί ασθενείς διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο, ο οποίος φτάνει έως και το 50%. [1,2] Η επίπτωση της νοσηρότητας και της θνητότητας δεν έχει καταστεί ευρέως αντιληπτή επειδή η ΦΘΕ διαδράμει τις περισσότερες φορές ασυμπτωματικά ή μπορεί να έχει ως πρωταρχικό σημείο την πνευμονική εμβολή (Π.Ε.) Η πρόοδος τόσο των απεικονιστικών μεθόδων όσο και των υλικών οστεοσύνθεσης μαζί με τις βελτιωμένες χειρουργικές τεχνικές και την εισαγωγή στην καθημερινή κλινική πράξη των χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρινών αλλά και την επιθετική πρώιμη και άμεση μετεγχειρητική κινητοποίηση, έχουν καταστήσει την εμφάνιση της ΦΘΕ νόσου σε σχετικά χαμηλά αλλά σταθερά επίπεδα, που όμως δεν παύουν να αποτελούν πρόβλημα της παγκόσμιας ιατρικής κοινότητας εξαιτίας του υψηλού κόστους της θεραπείας της. Η παρούσα εργασία προσπάθησε να αναδείξει τα ειδικά θέματα της Φλεβικής Θρόμβωσης στους ορθοπαιδικούς ασθενείς. Μετά από μία συνοπτική περιγραφή των βασικών εννοιών αλλά και της πολυδιάστατης κλινικής συμπτωματολογίας της θρομβοεμβολικής νόσου,αναλύονται τμηματικά και καταγράφονται κατά περίπτωση τα θέματα αυτά τόσο στην τραυματιολογική ορθοπαιδική όσο και στην εκλεκτική χειρουργική κυρίως των αρθροπλαστικών των άκρων όπου και τα βιβλιογραφικά δεδομένα είναι πολλά, με ισχυρή τεκμηρίωση. 5

6 Ιδιαίτερη μνεία γίνεται στους κατεξοχήν φαρμακευτικούς παράγοντες, τα αντιπηκτικά, τόσο τα της παρεντερικής χρήσης όσο και των πολλά υποσχόμενων από του στόματος αντιπηκτικά. Αξιοπερίεργο εντούτοις αποτελεί το γεγονός ότι παρά τα χρήση των ΧΜΒΗ (LMWH) στην κλινική πράξη η συχνότητα εμφάνισης της θρομβοεμβολικής νόσου παραμένει σχετικά αμετάβλητη τα τελευταία 20 χρόνια. 6

7 Περιεχόμενα I.Βιογραφικό σημείωμα... 2 II.Περίληψη... 5 III.Περιεχόμενα... 7 IV.Κατάλογος Πινάκων... 9 V.Κατάλογος Εικόνων VI.Εισαγωγή VII. Κεφάλαιο 1: Φλεβική Θρομβοεμβολή, Γενικές έννοιες Επικεφαλίδα 1.1 Εισαγωγή-Ορισμοί ΦΘΕ Επικεφαλίδα 1.2 Επιδημιολογία ΦΘΕ VIII. Κεφάλαιο 2: Παθοφυσιολογία ΦΘΕ Επικεφαλίδα 2.1 Αιμόσταση-Πήξη Επικεφαλίδα 2.2 Θρόμβωση Επικεφαλίδα 2.3 Παράγοντες κινδύνου ΦΘΕ Επικεφαλίδα 2.4 Ταξινόμηση παραγόντων κινδύνου ΦΘΕ Επικεφαλίδα 2.5 Αιτιολογία - Παθογένεση ΦΘΕ IX. Κεφάλαιο 3 : Διάγνωση ΦΘΕ Επικεφαλίδα 3.1 Διάγνωση ΦΘΕ Επικεφαλίδα 3.2 Κλινική εικόνα Θρομβοφλεβίτιδος Επικεφαλίδα 3.3 Κλινική εικόνα ΕΒΦΘ Επικεφαλίδα 3.4 Κλινική εικόνα Μεταθρομβωτικού Συνδρόμου Επικεφαλίδα 3.5 Κλινική εικόνα Π.Ε

8 Χ. Κεφάλαιο 4 : Εργαστηριακός και απεικονιστικός έλεγχος ΦΘΕ Επικεφαλίδα 4.1ΠαρακλινικόςΈλεγχος Επικεφαλίδα 4.2 Απεικονιστικός Έλεγχος XI. Kεφάλαιο 5 : Διαφορική διάγνωση ΦΘΕ Επικεφαλίδα 5.1 Διαφορική διάγνωση ΕΒΦΘ Επικεφαλίδα 5.2 Διαφορική διάγνωση Π.Ε ΧΙΙ. Κεφάλαιο 6 Επιπλοκές ΦΘΕ Επικεφαλίδα Επιπλοκές ΧΙΙΙ. Κεφάλαιο 7 : Θεραπεία ΦΘΕ, Ειδικά θέματα ΦΘΕ στην Ορθοπαιδική Επικεφαλίδα 7.1 Θεραπεία-Αντιμετώπιση ΦΘΕ Επικεφαλίδα 7.2 Ειδικά θέματα ΦΘΕ στους Ορθοπαιδικούς Ασθενείς ΧΙV. Κεφάλαιο 8 Συμπεράσματα XV. Κεφάλαιο 9 Βιβλιογραφία

9 Κατάλογος Πινάκων Πίνακας 1 : Φάσεις αιμόστασης Πίνακας 2 : Παράγοντες πήξης Πίνακας 3: Προφίλ ασθενών και επίπεδα κινδύνου ΦΘΕ Πίνακας 4 : Κατηγοριοποίηση κινδύνων ΦΘΕ σε χειρουργικούς ασθενείς και προτεινόμενη αντιμετώπιση Πίνακας 5: Κύρια σκευάσματα ΗΧΜΒ Πίνακας 6: Εμπορικά σκευάσματα και λοιπά φαρμακοδυναμικά στοιχεία 41 Κατάλογος Εικόνων Εικόνα 1 : Καταρράκτης πήξης

10 Εισαγωγή Η ΦΘΕ είναι τρίτη σε συχνότητα καρδείαγγειάκη νόσος μετά το στεφανιαίο σύνδρομο και το ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο. Η νοσηρότητα της είναι σημαντική ενώ η θνητότητα παραμένει σε σταθερά επίπεδα με μεγάλη οικονομική επίπτωση στη δημόσια υγεία. Διαδράμει συνήθως σιωπηρά με δυνητικά απειλητικές συνέπειες για τη ζωή κυρίως σε χειρουργημένους ασθενείς και δη στους ορθοπαιδικούς όπου παρά την θρομβοπροφύλαξη με τις νέες και σύγχρονες μεθόδους, το ποσοστό της μετά από μείζονα ορθοπαιδική επέμβαση, κυρίως των κάτω άκρων, παραμένει απαράδεκτα υψηλό, > 50%. [21] Πράγματι οι ορθοπαιδικοί ασθενείς πληρούν και τους τρεις κλασσικούς παράγοντες του Virchow,με προεξέχουσα την αγγειακή βλάβη η οποία διεγείρει την εξωγενή οδό της πηκτικής διαδικασίας. Το γεγονός αυτό σε συνδυασμό με την παρατεταμένη ακινητοποίηση των ορθοπαιδικών ασθενών προάγει τον σχηματισμό θρόμβων και την εμφάνιση/πρόκληση ΦΘΕ νόσου. Ενδεικτικώς, συγκριτικά αποτελέσματα από την εφαρμογή αγγειογραφίας σε ασθενείς που τυχαιοποιημένα έλαβαν placebo θεραπεία ή βρίσκονταν χωρίς αγωγή, η κατανομή της ΕΒΦ μετά από ΟΑΙ ή ΟΑΓ, στις 7 ημέρες ήταν πάνω από το 50% αυτών. [21] Η συμπτωματική διαγνωσμένη ΦΘΕ νόσος είναι λιγότερο συνήθης, αλλά ποσοστό άνω του 13% των ακάλυπτων ασθενών μετά από σοβαρή ορθοπαιδική επέμβαση καταλήγουν από Π.Ε. [21] Σημαντική παρατήρηση είναι η συχνότητα επεισοδίων ΕΒΦΘ και Π.Ε. των μετά την έξοδο από το νοσοκομείο ασθενών, των οποίων το ποσοστό ξεπερνούσε το 20%, έως και 5 εβδομάδες μετά την έξοδο, σε σχετικές αγγειογραφικές μελέτες. Ένα ποσοστό 6% εμφάνισε στοιχεία Π.Ε. στο σπινθηρογράφημα των πνευμόνων. Η επάνεισαγωγή μετά από χειρουργεία περί το ισχίο οφειλόταν κατά κύριο λόγο στην υποθεραπευόμενη ΕΒΦΘ. [54-55] Οι κύριες μέθοδοι προφύλαξης ή/και θεραπείας αφορούν στους φαρμακευτικούς και στους μηχανικούς παράγοντες. Παρά την ευρεία κλινική χρήση τους η επίπτωση της ΕΒΦΘ στην ορθοπαιδική χειρουργική είναι υψηλή. 10

11 Κατά κόρον οι ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους αποτελούν την χρυσή τομή αναφορικά με την προφύλαξη και την θεραπεία της ΕΒΦΘ. 11

12 Kεφάλαιο 1 Φλεβική Θρομβοεμβολή, Γενικές έννοιες 12

13 1.1 Ορισμοί Η φλεβική θρόμβοεμβολική νόσος ( ΦΘΕ ) χαρακτηρίζεται ως σιωπηλός δολοφόνος εξαιτίας της συχνής υποδιάγνωσης της καθώς και της συσχέτισης της με τους αιφνίδιους θανάτους, αφορώντας κυρίως τόσο τους ένδονοσοκομειακούς όσο και τους έξωνοσοκομειακούς ασθενείς. Η κλινική οντότητα της ΦΘΕ εμπεριέχει την εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση (ΕΒΦΘ) όπου με τη σειρά της ταξινομείται σε περιφερική και κεντρική, την πνευμονική εμβολή (ΠΕ) και το μέταθρομβωτικό σύνδρομο. Υπολογίζεται ότι μία κλινική διάγνωση ΕΒΦΘ σε κεντρικό φλεβικό στέλεχος κάτω άκρων αντιστοιχεί σε 50 πνευμονικές εμβολές εκ των οποίων το 70% διαδράμουν κλινικώς ασυμπτωματικές. [1,2] Θρόμβωση καλείται η απόφραξη ενός αγγείου, αρτηρίας ή φλέβας, από ένα θρόμβο. Ο αρτηριακός θρόμβος οδηγεί σε μειωμένη αιματική ιστική παροχή της περιοχής άρδευσης της συγκεκριμένης αρτηρίας, όπως σε περιπτώσεις οξέως εμφράγματος του μυοκαρδίου, ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου, ισχαιμικού άκρου. Ως φλεβοθρόμβωση, ορίζεται η παρουσία θρόμβου στον φλεβικό αυλό με δευτεροπαθή ανάπτυξη φλεγμονής στα τοιχώματα της φλέβας. Διακρίνεται σε επιπολής φλέβοθρόμβωση (θρομβοφλεβίτιδα), και σε εν τω βάθει φλέβοθρόμβωση (ΕΒΦΘ). Αποτελέσματα αυτής της διαδικασίας,της εμφάνισης θρόμβου, είναι η πιθανή απόφραξη,μερικώς ή πλήρως,του φλεβικού αυλού, καθώς και η πιθανή μετακίνηση του στο λοιπό φλεβικό δίκτυο, που συνήθως αφορά το εν τω βάθει δίκτυο, διαδικασία γνωστή ως θρομβεμβολή, με βαρύτατες έως και θανατηφόρες συνέπειες. 13

14 1.2 Επιδημιολογία. Τα Ευρωπαϊκά επιδημιολογικά δεδομένα σχετικά με την ΦΘΕ νόσο συμπίπτουν με αυτά των ΗΠΑ. [3,4] Κοίνος παρανομαστής αυτών είναι το στατιστικά σεσημασμένο γεγονός ότι οι επιπλοκές της ΦΘΕ με σημαντικότερες την Π.Ε., την Πνευμονική Υπέρταση και το Μέταθρομβωτικό Σύνδρομο, αποτελούν μείζον πρόβλημα δημόσιας υγείας. Στις χώρες της ΕΕ πάσχουν σε ετήσια βάση από ΕΒΦΘ ασθενείς και από ΠΕ. [5] Η στατιστική αντιστοίχηση περιστατικών ανά κατοίκους σε ετήσια βάση είναι 148 επεισόδια για την ΕΒΦΘ και 95 επεισόδια για την ΠΕ. [5] Ο ετήσιος αριθμός θανάτων σχετιζόμενοι με ΦΘΕ νόσο είναι λίγο κάτω από τους αντιστοιχώντας στο 12% των συνολικών θανάτων στην ΕΕ [5] Αξιοσημείωτο είναι ότι ο αριθμός θανάτων από ΦΘΕ είναι υπερδιπλάσιος του ετησίου αριθμού θανάτων που αθροιστικά προκαλούν τα νεοπλάσματα μαστού ( ),προστάτη ( ), τα τροχαία δυστυχήματα ( ) καθώς και το σύνδρομο επίκτητης ανοσοανεπάρκειας. [5] Οι σχετιζόμενοι θάνατοι με την ΦΘΕ νόσο, αποτελούν το 70% των θανάτων που επισυμβαίνουν κατά τη διάρκεια ενδονοσοκομειακής παραμονής, ως αποτέλεσμα αιφνίδιας Π.Ε ή μη διαγνωσμένης ή υποθεραπευομένης ΕΒΦΘ. Το ετήσιο κόστος της ΦΘΕ και των επιπλοκών της ανέρχεται σε [5,6] Συμπερασματικά τα άνω δεδομένα τεκμηριώνουν τα παρακάτω : [5] 1) Η ΦΘΕ νόσος είναι συχνή και θανατηφόρος, σχετιζόμενη με σημαντική νοσηρότητα. 2) Η θεραπευτική φαρμακολογική αντιμετώπιση της έχει πολύ μεγάλο οικονομικό κόστος, τόσο αυτής της ιδίας όσο και των επιπλοκών της. 3) Η ΦΘΕ είναι υποτιμημένη τόσο ιατρικά όσο και δημοσιονομικά. 14

15 Στη μελέτη του Framingham στην οποία συμπεριέλαβε 3470 ασθενείς έγινε εκτενής διαγνωστική νεκροτομική ανάλυση στο 39% της σειράς,με μοιραία κατάληξη. Το 16% είχαν ευρήματα συμβατά με Π.Ε.. Υποψία φλεβικής θρόμβωσης πριν τον θάνατο υπήρξε στα 2/3 των προσφάτως χειρουργημένων ασθενών στους οποίους η Π.Ε. τεκμηριώθηκε νεκροτομικά.[7] Στον αντίποδα στα ¾ των παθολογικών ασθενών που κατέληξαν από Π.Ε. δεν υπήρξε υποψία ή κλινική σημειολογία φλεβικής θρόμβωσης. Στο 75% των θανάτων που τεκμηριώνεται νεκροτομικά η Π.Ε., η φλεβική θρόμβωση δεν τίθεται στη διαφορική διάγνωση. Το 10% των ενδονοσοκομειακών θανάτων οφείλονται σε Π.Ε. [8-9] Τα αποτελέσματα της πολυεθνικής μελέτης ENDORSE, στην οποία συμμετείχαν εσωτερικοί ασθενείς, 55% από χειρουργικές κλινικές και 45% από παθολογικές, χρησιμοποιώντας τα κριτήρια αξιολόγησης κινδύνου ACCP 2004 για τη ΦΘΕ νόσο, κατέδειξε ότι το 65% των χειρουργικών και το 45% των παθολογικών ασθενών ταξινομήθηκαν στην ομάδα υψηλού κινδύνου ΕΒΦΘ. Αντιστοίχως τα ποσοστά των ασθενών που ελάμβαναν την ενδεικνυόμενη θρομβοπροφύλαξη ήταν για τους χειρουργικούς ασθενείς στο 58% ενώ για τους παθολογικούς στο 39%.[10] 15

16 Κεφάλαιο 2 Παθοφυσιολογία ΦΘΕ 16

17 2.1 Αιμόσταση Πήξη. Η αιμόσταση είναι μία σύνθετη φυσιολογική διαδικασία που αποσκοπεί στην ισορροπία μεταξύ αιμορραγίας και πήξης. Επιτελεί, μέσω πολύπλοκων μηχανισμών ανάδρασης,στη διατήρηση του αίματος σε ρευστή κατάσταση αλλά ταυτόχρονα επεμβαίνει διαμέσω λεπτών κυτταρικών διεργασιών επί της απώλειας αίματος. Η ισορροπία μεταξύ πήξης και αιμορραγίας οφείλεται σε μία δυναμική αλληλεπίδραση του αγγειακού τοιχώματος, των πηκτικών διαδικασιών και της λειτουργίας της ινωδόλυσης. Ενδοθηλιακά και υποενδοθηλιακά κύτταρα, κύτταρα των λείων μυϊκών ινών των αγγείων, μονοκύτταρα και ινωδοπλάστες συμμετέχουν ως προς την επίτευξη της αιμόστασης. Διακρίνονται 3 φάσεις : 1 η : Πρωτογενής φάση αιμόστασης στάδιο Λευκού Θρόμβου. 2 η : Δευτερογενής φάση αιμόστασης στάδιο Κόκκινου Θρόμβου. 3 η φάση αιμόστασης- στάδιο Ινωδόλυσης. Η αιμόσταση είναι μία φυσική βιολογική ιδιότητα που εξασφαλίζει μία δυναμική ισορροπία μεταξύ των παραγόντων της αιμορραγίας και της πήξης, δηλαδή μεταξύ των παραγόντων που είναι υπεύθυνοι για την ενεργοποίηση ή την αναστολή του σχηματισμού του θρόμβου. Ο θρόμβος διακρίνεται σε λευκό και κόκκινο. Ο λευκός αποτελείται κυρίως από αιμοπετάλια και ινώδες, απαντάται στα αγγεία με ταχεία αιματική ροή, εκφράζεται κλινικά ως αρτηριακή θρόμβωση, έχει ως αίτιο την ρήξη της πλάκας με συνεπακόλουθο την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων οδηγώντας στην υπερπηκτικότητα. Ο κόκκινος αποτελείται κυρίως από ερυθροκύτταρα και ινώδες, απαντάται στα αγγεία με αργή αιματική ροή, εκφράζεται κλινικά ως φλεβική θρόμβωση, έχει ως αίτιο την κλασσική τριάδα του Virchow ( στάση / υπερπηκτικότητα / ρήξη αγγείου ). 17

18 Ο λευκός θρόμβος, η Αρτηριακή Θρόμβωση,αντιμετωπίζεται με άντιαίμοπεταλιακούς παράγοντες ή/και άντιπηκτικούς, ο δε κόκκινος, η Φλεβική Θρόμβωση,με άντιπηκτικούς παράγοντες. Η διττή της ιδιότητα έγκειται τόσο στην πρόληψη της αυτόματης αιμορραγίας όσο και στην διατήρηση της ρευστότητος του αίματος. Αυτή η δυναμική αλληλεπίδραση βασίζεται στην αγαστή συνεργασία του αγγειακού τοιχώματος, των αιμοπεταλίων και των πηκτικών παραγόντων. Η αιμόσταση διακρίνεται σε 3 φάσεις : την πρωτογενή που περιλαμβάνει την προσκόλληση και την συνάθροιση των αιμοπεταλίων, την δευτερογενή που περιλαμβάνει την πήξη αυτή καθεαυτή και τέλος την ινωδόλυση. Η πήξη ( δευτερογενής αιμόσταση ) ολοκληρώνεται με το σχηματισμό του κόκκινου θρόμβου. Η πηκτική διαδικασία που νοείται ως καταρράκτης της πήξης, λαμβάνει χώρα μέσα από μία σειρά ενζυματικών διαδικασιών που αποσκοπούν στην ενεργοποίηση των παραγόντων της πήξης. Η ινωδόλυση, ως τρίτη φάση της αιμόστασης, μέσω του περιορισμού της παραγωγής του ινώδους, επαναφέρει τη φυσιολογική πρότερη ρευστή κατάσταση του αίματος. 18

19 Πίνακας 1: Φάσεις αιμόστασης Ο μηχανισμός της πήξης πραγματοποιείται μέσω μίας σύνθετης αλυσιδωτής αντίδρασης, η οποία περιλαμβάνει πάνω από δώδεκα παράγοντες. Οι παράγοντες αυτοί είναι κυκλοφορούσες πρωτεΐνες του πλάσματος, ενζυματικά ανενεργείς, μέχρι να αρχίσει η διαδικασία της πήξης. Αυτοί καλούνται ενεργοποιημένοι όταν μετατρέπονται από ανενεργείς σε ενζυματικά ενεργείς. Μετά από κάποιο ερέθισμα, π.χ. τραυματισμός ή ανωμαλία της ενδοθηλιακής φλεβικής επιφάνειας, ιστικός τραυματισμός ή υπερπηκτική κατάσταση του πλάσματος, προκαλείται αλυσιδωτή αντίδραση ενεργοποίησής τους. Τελικό αποτέλεσμα της πήξης είναι η παραγωγή ινώδους, το οποίο θα σταθεροποιήσει τον αντιαιμοπεταλιακό θρόμβο. 19

20 Πίνακας 2 : Παράγοντες Πήξης Η διασταύρωση μεταξύ της εξωγενούς και της ενδογενούς οδών έχει καθοριστικό ρόλο στη μετατροπή του παράγοντα Χ σε ενεργοποιημένο παράγοντα Χa. Ο ενεργοποιημένος Xa διαδραματίζει κεντρικό ρόλο στην πηκτική διαδικασία. Σχηματίζει το σύμπλοκο της προθρομβινάσης μαζί με τον παράγοντα Va, το Ca και τα φωσφωλιπίδια, ούτως ώστε να ενεργοποιήσει με τη σειρά του την μετατροπή του παράγοντα ΙΙ,της προθρομβίνης, σε παράγοντα ΙΙa, δηλαδή σε θρομβίνη. Το αποτέλεσμα της πολύπλοκης διαδικασίας του καταρράκτη της πήξης είναι ο πολυμερισμός του ινωδογόνου σε ινώδες και τελικά στον σχηματισμό του θρόμβου. ( Εικόνα 1 ) Η Ινωδόλυση περιορίζει το ινώδες επαναφέροντας και αποκαθιστώντας τη ρευστή πρότερη κατάσταση της αιματικής ροής. 20

21 Εικόνα 1 : Καταρράκτης Πήξης 2.2. Θρόμβωση. Η θρόμβωση εκφράζει τη διαταραχή της ισορροπίας μεταξύ των προθρομβωτικών και των αντιθρομβωτικών διαδικασιών με επικράτηση των πρώτων. Γνωστό είναι το γεγονός ότι ενώ η αρτηριακή θρόμβωση συνδέεται στενά με την αιμοπεταλιακή συσσώρευση η φλεβική είναι πρακτικά το αποτέλεσμα διαταραχής του πηκτικού καταρράκτη. Έτσι η έκφραση αυτής της επικράτησης των προθρομβωτικών παραγόντων είναι ο σχηματισμός περίσσιου ινώδους. 21

22 2.3 Παράγοντες κινδύνου ΦΘΕ 1. Τραυματισμός (ειδικά το κάταγμα) 2. Εκτεταμένη χειρουργική επέμβαση (κοιλία-πύελος- κάτω άκρα) 3. Μακροχρόνιος κλινοστατισμός 4. Καρδιοαγγειακές παθήσεις 5. Νεοπλασίες 6. Εγκυμοσύνη και λοχεία 7. Φαρμακευτικά σκευάσματα -οιστρογόνα, αγγειοκινητικοί παράγοντες, χημειοθεραπευτικά 2.4 Ταξινόμηση παραγόντων κινδύνου ΦΘΕ. Οι ενδογενείς ή προδιαθεσικοί παράγοντες είναι : 1. 1.Κληρονομική ή επίκτητη θρομβοφιλία, 2. 2.Θετικό ατομικό ιστορικό τεκμηριωμένης ΦΘΕ, 3. Ηλικία, 4. 4.Παχυσαρκία, 5. Χρόνια νοσήματα που συνοδεύονται από μειωμένη κινητικότητα ή παρατεταμένο κλινοστατισμό (νεοπλασίες, αυτοάνοσα νοσήματα), που σχετίζονται με μεταναστευτικές υποτροπιάζουσες θρομβοφλεβίτιδες. 6. Γενετικοί παράγοντες: αύξηση των επιπέδων των παραγόντων πήξης I, VII, IX. Οι εξωγενείς ή εκλυτικοί παράγοντες διακρίνονται σε : 1. Χειρουργικές επεμβάσεις, 2. Τραύματα και Κακώσεις Μυοσκελετικού (της σπονδυλικής στήλης, του πυελικού δακτυλίου και των κάτω άκρων), 3. Οξεία παθολογική νόσος, 22

23 4. Φάρμακα, συμπεριλαμβανομένης της αλλεργικής αντίδρασης στην ηπαρίνη που προκαλεί θρομβοπενία, 5. Ιατρογενής ΦΘΕ (καθετηριασμός, κεντρικές γραμμές, σηπτική φλεβίτιδα), 6. Παρατεταμένη κατάκλιση, 7. Εγκυμοσύνη και λοχεία, 8. Υπερατλαντικά αεροπορικά ταξίδια. Βάσει του συνδυασμού προδιαθεσικών και εκλυτικών παραγόντων είναι δυνατή η ένταξη του ασθενούς σε μία από τις τρείς κάτωθι κατηγορίες επικινδυνότητας : χαμηλού, μετρίου και υψηλού κινδύνου. Η κατηγοριοποίηση αυτή θα κατευθύνει το είδος και τη διάρκεια της θρομβοπροφύλαξης. [11] Πίνακας 3 : Προφίλ και επίπεδα κινδύνου ΦΘΕ χειρουργημένων ασθενών χωρίς αντιθρομβωτική κάλυψη. 23

24 Τα διάφορα μοντέλα εκτίμησης κινδύνου ΦΘΕ νόσου έχουν σκοπό στην ιατρική επαγρύπνηση και την ακόλουθη δέουσα αντιθρομβωτική αγωγή όμως στερούνται, τουλάχιστον επί του παρόντος, εκτεταμένης συστηματικής εμπεριστατωμένης κλινικής έρευνας. [12] 2.5 Αιτιολογία - Παθογένεση ΦΘΕ Η κλασσική τριάδα του Rudolf Virchow 1856, αναφορικά με την παθογένεση της θρομβεμβολής προϋποθέτει την συνύπαρξη τριών συνθηκών για την εμφάνιση της θρόμβωσης: a. την Διαταραχή της ροής του αίματος, b. την Βλάβη του αγγειακού τοιχώματος (τραυματισμός του ενδοθηλίου του φλεβικού τοιχώματος) με επακόλουθη την απώλεια των φυσιολογικών αντιπηκτικών ιδιοτήτων του ενδοθηλίου, c. την Υπερπηκτικότητα του αίματος. Αίτια Υπερπηκτικότητας : 1. 1.Κακοήθεια 2. 2.Αντισώματα Καρδιολιπίνης 3. 3.Νεφρωσικό Σύνδρομο 4. 4.Ιδιοπαθής Θρομβοκύττωση 5. 5.Οιστρογόνα 6. 6.Φλεγμονώδεις Εντερικές Παθήσεις 7. 7.Παροξυσμική Νυκτερινή Αιμοσφαιρινουρία 8. ΔΕΠ 9. 9.Παράγων Leiden Ελλειψη πρωτεϊνών C ή S Ελλειψη Αντιθρομβίνης ΙΙΙ 24

25 Η δημιουργία θρόμβων παρεμποδίζεται φυσιολογικά από ένα αυτόματο μηχανισμό καταστολής της ενεργοποίησης των παραγόντων πήξης,ενώ παράλληλα φυσιολογικές αντιπηκτικές ουσίες,όπως η αντιθρομβίνη ΙΙΙ (Factor III), ο αναστολέας της οδού του ιστικού παράγοντα (TFPI),οι πρωτεΐνες C και S, καθώς και ινωδωλυτικά ένζυμα συμβάλλουν στη διατήρηση του αίματος σε ρευστή κατάσταση. Oπως αναφέρθηκε ήδη, οι τρεις κύριες συνιστώσες του Virchow προδιαθέτουν σε θρομβωτικά φαινόμενα όμως, το κύριο πρωταρχικό αίτιο πρόκλησης της ΦΘΕ νόσου παραμένει άγνωστο. 25

26 Κεφάλαιο 3 Διάγνωση ΦΘΕ 26

27 3.1 Διάγνωση Η κλινική εικόνα της φλεβοθρόμβωσης είναι αμβληχρή ή με λίγα κλινικά σημεία όμως δυνατόν να παρουσιαστεί βεβαρημένη, με εικόνα ασθενούς βαρέως πάσχοντος, όταν η Π.Ε. ανιχνεύεται ως η μόνη και πρωταρχική εκδήλωση. Μπορεί να διαδράμει ασυμπτωματικά για μεγάλο χρονικό διάστημα και τα αντικειμενικά κλινικά κριτήρια και ευρήματα της ΕΒΦΘ να είναι πενιχρά. Η κλινική διάγνωση της έχει χαμηλή ευαισθησία και ειδικότητα. [13,14,15] 3.2 Κλινική εικόνα θρόμβωσης επιπολής φλεβικού δικτύου (Θρομβοφλεβίτιδα). Εντοπισμένο συνήθως ήπιο άλγος προσβεβλημένου άκρου. Επέκταση κατά μήκος της ανατομικής διαδρομής της φλέβας π.χ. κατά μήκος της μείζονος σαφηνούς. Σημεία τοπικής φλεγμονής και Σκληρία κατά μήκος της θρόμβωσης. Η θρόμβωση των επιπολής φλεβών δε σχετίζεται με την παρουσία Π.Ε. ή μεταθρομβωτικού συνδρόμου. 3.3 Κλινική εικόνα θρόμβωσης εν τω βάθει φλεβικού δικτύου. Προσομοιάζει τα ευρήματα της επιπολούς θρομβοφλεβίτιδας με την ίδια εντόπιση κυρίως στα κάτω άκρα. Σημείο Homan θετικό, με χαμηλή όμως διαγνωστική αξία. Δυνατόν ως πρώτη και μοναδική εκδήλωση η Π.Ε. 27

28 3.4 Κλινική εικόνα Μεταθρομβωτικού συνδρόμου ( Χρόνια Φλεβική Ανεπάρκεια). Πρωτογενής Δευτερογενής : Γνωστό ιστορικό φλεβοθρόμβωσης,κάκωσης, νεοπλασίας, αρτηριοφλεβικής επικοινωνίας. Χρόνιο οίδημα κάτω άκρων Αμβλύ άλγος κάτω άκρων που επιδεινώνεται σε μακροχρόνια ορθοστασία ενώ υφίεται με την ανάρροπη θέση των κάτω άκρων. Μεταβολές του υπερκείμενου δέρματος όντας στίλβουν,ατροφικό με καφεοειδή χροιά και περιοδικές εξελκώσεις. Δερματίτις ή εκζεματικές βλάβες. Δερματική λοίμωξη. Αύξηση της περιμέτρου των προσβεβλημένων άκρων με συνοδό διάταση του επιπολής φλεβικού δικτύου. 3.5 Κλινική εικόνα και Διάγνωση Π.Ε. Η νοσολογική οντότητα της ΦΘΕ συμπεριλαμβάνει την Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση (ΕΒΦΘ) η οποία με τη σειρά της διακρίνεται σε περιφερική και κεντρική, και την Πνευμονική Εμβολή (ΠΕ). Κλινικά η ΦΘΕ έχει μεγάλο εύρος εκδήλωσης που κυμαίνεται πολλές φορές ασυμπτωματικά, παρουσιάζει κοινά σημεία και συμπτώματα,αλλά δυνατόν να προκαλέσει και αιφνίδιο θάνατο ως πρώτο και τελευταίο σημείο. Το κυριότερο κλινικό πρόβλημα απότοκο της ΦΘΕ νόσου, είναι η Π.Ε. Πνευμονική εμβολή ορίζεται ως η κλινική εκδήλωση που οφείλεται στη παρεμπόδιση της αιμάτωσης μίας περιοχής του πνεύμονα μετά από απόφραξη της πνευμονικής αρτηρίας ή κλάδων αυτής από ενδαγγειακό θρόμβο που μεταναστεύει από το περιφερικό φλεβικό σύστημα. Μαζική ή υπομαζική πνευμονική εμβολή αναφέρεται στην απόφραξη δύο ή περισσοτέρων πνευμονικών αρτηριών ή σε απόφραξη πάνω από το 50% της πνευμονικής κυκλοφορίας. 28

29 Πρωταρχικά συμπτώματα : οξύ πλευριτικό και θωρακικό άλγος, ταχυκαρδία, ταχύπνοια και δύσπνοια. Παθοφυσιολογικά επακόλουθα : υποξία μετά υπερκαπνίας, αυξημένες αγγειακές πνευμονικές αντιστάσεις, κυψελιδικός υπεραερισμός, αύξηση αντίστασης των αεραγωγών λόγω του βρογχόσπασμου, διαταραχή ανταλλαγής των αερίων του αίματος, Ηλεκτοκαρδιογραφικές αλλοιώσεις : S1, Q3, T3 Ανάστροφα Τ V1-V4 Φλεβοκομβική ταχυκαρδία. Ο διαγνωστικός αλγόριθμος του Wells είναι ευρέως χρησιμοποιούμενος αναφορικά με την κλινική πιθανότητα ύπαρξης της ΠΕ καθώς επίσης και για τη βαρύτητα αυτής. Διαγνωστικό σύστημα βαθμολόγησης Wells 1.Κλινικά σημεία και συμπτώματα ΕΒΦΘ 3 2.Εναλλακτική διάγνωση λιγότερο πιθανή της ΠΕ 3 3.Σφύξεις 100 λεπτό 1,5 4.Ακινησία ή επέμβαση τις προηγούμενες 4 εβδομάδες 1,5 5.Ιστορικό ΕΒΦΘ ή ΠΕ 1,5 29

30 6.Κακοήθεια 1 7.Αιμόπτυση 1 Έτσι βάσει αυτού του αλγόριθμου η κλινική πιθανότητα καθορίζεται ως εξής: Χαμηλή : 2-4, Μέση : 4, Υψηλή : 6. Πιθανή Π.Ε. όταν Wells score 4. Εξαιτίας του πολυμορφισμού και της μη ειδικής εμφάνισης της ΠΕ, παρουσία μη ειδικών σημείων και συμπτωμάτων απαντάται στο 40% των ασθενών. Επίσης λόγω χαμηλής κλινικής υποψίας η ΠΕ υποδιαγιγνώσκειται. Περισσότερο δε η κλασσική τριάδα : θωρακικό ή οξύ πλευριτικό άλγος, αιμόπτυση, δύσπνοια, απαντάται σε λιγότερο από 10% των ασθενών. 30

31 Κεφάλαιο 4 Εργαστηριακός και απεικονιστικός έλεγχος ΦΘΕ 31

32 4. Παρακλινικός και Απεικονιστικός Έλεγχος Πλήρης αιματολογικός και βιοχημικός έλεγχος, Αέρια αίματος, ΗΚΓ. 4.2 Απεικονιστικός Έλεγχος : 1. Απλή ακτινογραφία θώρακος 2. Ελικοειδής αξονική τομογραφία θώρακος 3. Σπινθηρογράφημα αερισμού-αιμάτωσης 4. Έγχρωμο υπερηχογράφημα φλεβών των κάτω άκρων 5. Αμφοτερόπλευρη ανιούσα φλεβογραφία θεωρείται ως η 6. μέθοδος αναφοράς για τη διάγνωση της ΕΒΦΘ 7. Πνευμονική αγγειογραφία 8. Πληθυσμογραφία 32

33 Κεφάλαιο 5 Διαφορική διάγνωση ΦΘΕ 33

34 5. Διαφορική διάγνωση. 5.1 Διαφορική διάγνωση ΕΒΦΘ 1. Ρήξη κύστης Baker, 2. Μυϊκή θλάση γαστροκνημίου, 3. Λεμφοίδημα ή λεμφαγγειϊτιδα, 4. Κυτταρίτιδα, λοίμωξη δέρματος, 5. Παθολογικά κατάγματα, 6. Επιπολής θρομβοφλεβίτιδα χωρίς ορατές φλέβες. 5.2 Διαφορική διάγνωση Π.Ε. 1. Οξύ έμφραγμα Μυοκαρδίου, 2. Πνευμονία, 3. Πλευρίτιδα, 4. Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, 5. Μυοκαρδιοπάθεια, 6. Πρωτοπαθής πνευμονική υπέρταση, 7. Βρογχικό άσθμα, 8. Περικαρδίτιδα, 9. Θωρακικό νεόπλασμα, 10. Shock ( Καρδιογενές, σηπτικό, νευρογενές, αναφυλακτικό), 11. Πνευμοθώρακας, 12. Διαχωρισμός αορτής, 34

35 Κεφάλαιο 6 Επιπλοκές ΦΘΕ 35

36 6. Επιπλοκές. Σημαντικότερες επιπλοκές της ΦΘΕ νόσου: 1. Μεταθρομβωτικό σύνδρομο (50%) (χρόνια φλεβική ανεπάρκεια). 2. Πνευμονική υπέρταση(2%-4%) στα πρώτα δύο χρόνια μετά το επεισόδιο. 3. Θάνατος 36

37 Κεφάλαιο 7 Θεραπεία ΦΘΕ, Ειδικά θέματα ΦΘΕ στην Ορθοπαιδική 37

38 7.1 Θεραπεία-Αντιμετώπιση: Θρομβοπροφύλαξη. Η αντιμετώπιση της ΦΘΕ νόσου έγκειται στην θρομβοπροφύλαξη η οποία επιτυγχάνεται μέσω δύο τρόπων :με φαρμακευτικά μέσα, τα αντιθρομβωτικά σκευάσματα, ή/και με μηχανικά μέσα, αποσκοπώντας τελικώς στον έλεγχο της υπερπηκτικής κατάστασης καθώς και στην πρωτογενή πρόληψη των θρομβοεμβολικών συμβαμάτων. Η αναγνώριση των ασθενών με υψηλό αιμορραγικό ή θρομβωτικό κίνδυνο, των ενδογενών και εξωγενών παραγόντων, και τελικώς η επιλογή των ασθενών βάσει του ατομικού προφίλ κινδύνου, που πρόκειται να υποβληθούν σε επιλεκτική ορθοπαιδική ή σε καταγματική χειρουργική αποκατάσταση, κυρίως χειρουργείων που αφορούν στα κάτω άκρα, αποτελεί την ορθότερη στρατηγική αντιμετώπισης αποφυγής των θρομβοεμβολικών συμβαμάτων στους ορθοπαιδικούς ασθενείς. [ ] Δυστυχώς όμως η συχνότητα ΦΘΕ νόσου και οι σχετιζόμενοι με αυτήν θάνατοι, παραμένει υψηλή για μία κατάσταση που μπορεί σχετικά να προληφθεί, άποψη που στηρίζεται τόσο σε πληθυσμιακές όσο και σε νεκροτομικές μελέτες. [19,20] Στις ΗΠΑ 2 εκατομμύρια ασθενείς διαγιγνώσκονται με ΕΒΦΘ ετησίως,ενώ οι εισαγωγές συνδεόμενες με την ΕΒΦΘ και την ΠΕ ξεπερνούν τις /έτος και τελικά πάνω από ασθενείς καταλήγουν λόγω ΠΕ. [20] Η φαρμακευτική πρόληψη σε τελευταία ανάλυση εκτός του μικρότερου συνολικά κόστους, συγκριτικά με μεθόδους εκλεκτικής παρακολούθησης ασθενών όπως πληθυσμογραφία, Doppler υπερηχογραφία ή/και σπινθηρογράφημα κάτω άκρων με τιτλοποιημένο ινωδογόνο αποτελεί την ασφαλέστερη μέθοδο. Το είδος της θρομβοπροφύλαξης είναι άμεσα εξαρτώμενο με τον συνολικό θρομβωτικό κίνδυνο που ο κάθε ασθενής διατρέχει. [21-22] 38

39 Πίνακας 4 : Κατηγοριοποίηση κινδύνου ΦΘΕ σε χειρουργημένους ασθενείς και αντιμετώπιση Αντιθρομβωτικά Φάρμακα 1. Η κλασική ηπαρίνη, 2. Οι χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνες, ΧΜΒΗ (LMWH), 3. Ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ. (κουμαρινικά), 4. Νεώτερα p.o. αντιπηκτικά Οι ιδιότητες της κλασσικής ηπαρίνης ανακαλύφθηκαν από τον Mclean στις αρχές του περασμένου αιώνα τυχαία. Ως ουσία αφθονεί στο ανθρώπινο σώμα στο ήπαρ, στο πεπτικό και στους πνεύμονες. Τόσο η κλασσική ηπαρίνη όσο και οι χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνες LMWH Low Molecular Weight Heparin αποτελούν προϊόντα βιοχημικής επεξεργασίας με χοίρεια ή βόεια προέλευση. Οι LMWH προκύπτουν δια του απόλυμερισμού της 39

40 κλασσικής ηπαρίνης και παρασκευάζονται είτε με χημικό, είτε με ενζυμικό αλλά και με φυσικό αποπολυμερισμό. Βιοχημικά η οικογένεια της ηπαρίνης ανήκει στις γλυκοζαμίνογλυκάνες (Gag s). Οι γλυκοζαμίνογλυκάνες είναι εξωκυτταρικά μεγάλα σύμπλοκα αρνητικά φορτισμένων σαχκαριτικών άλυσεων. Η ηπαρίνη αποτελείται από L-ιδουρουνικό και D-γλυκουρονικό οξύ η σύνδεση των οποίων λαμβάνει χώρα μέσω γλυκοσιδικών δεσμών 1-4. Έτσι τόσο η κλασσική ηπαρίνη αλλά όσο και οι LMWH ανήκουν στην ίδια φαρμακολογική οικογένεια και παρουσιάζουν ομοιότητες στις βασικές αρχές βιολογικής λειτουργίας. Η αντιπηκτική δράση της οφείλεται από την αλληλεπίδραση του πεντασακχαρίτη/αντιθρομβίνης. [23-24] Η πολυσαχκαριδική αλυσίδα της ηπαρίνης,η οποία περιέχει τη δομή του πεντασακχαρίτη, συνδέεται σε συγκεκριμένη περιοχή του μορίου της αντιθρομβίνης. Η σύνδεση αυτή επηρεάζει τα μόρια της αντιθρομβίνης μετατρέποντας τα σε άμεσους αναστολείς του ενεργοποιημένου καταρράκτη πήξης. Πρόσθετος μηχανισμός αντιθρομβωτικής δράσης θεωρείται επίσης η απελευθέρωση από τα ενδοθηλιακά κύτταρα του φυσιολογικού αναστολέα πήξης- Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFPI, ο οποίος ρυθμίζει με τη σειρά του την οδό του ιστικού παράγοντα. [25-26] Συγκριτικά οι LMWH έχουν περισσότερο προβλέψιμη αντιπηκτική δράση άρα και καλύτερες φαρμακοκινητικές ιδιότητες σε σχέση με την κλασσική ηπαρίνη. 40

41 Πίνακας 5 : Κύρια Εμπορικά σκευάσματα ηπαρινών χαμηλού μοριακού βάρους. Η βιοδιαθεσιμότητα των LMWH προσεγγίζει το 98% μετά από υποδόρια χορήγηση με το μέγιστο της δράσης να παρατηρείται 3-4 ώρες μετά την χορήγηση. Πίνακας 6: Εμπορικά σκευάσματα και λοιπά φαρμακοδυναμικά στοιχεία LMWH Μέθοδος αποπολυμερισμού Κλασσικής Ηπαρίνης Μοριακό Βάρος Λόγος anti- Xa/anti-Iia Bemiparin - Ivor Dalteparin- Fragmine Enoxaparin- Clexane Nadroparin- Fraxiparin Reviparin- Clivarin Tinzaparin- Innohep Alcalinedepolymerization 3600 Da 8 Deaminative cleavage 6000 Da 2,5 b-eliminative cleavage 4200 Da 3,9 Deaminative cleavage 4500 Da 3,5 Deaminative cleavage 3900 Da 3,6 b-eliminative cleavage from flavobacteriumheparinum 6750 Da 2 41

42 Ταξινόμηση αντιθρομβωτικών φαρμάκων: Ι) Τα αντιθρομβωτικά φάρμακα κατατάσσονται σε τρείς κατηγορίες βάσει της στοχευόμενης δράσης τους: α) Αναστολείς των πρώτων σταδίων πήξης αίματος : - αναστολή συμπλέγματος TF/F.VIIIa - αναστολή ενδογενούς δεκάσης F.IΧa/F.VIIIa β) Αναστολείς του ενεργοποιημένου F.Xa όπως η Κλασσική ηπαρίνη, οι LMWH,ή τα νεώτερα αντιπηκτικά από του στόματος (Rivaroxaban) γ) Αναστολείς της θρομβίνης όπως η κλασσική ηπαρίνη, οι LMWH, τα νεώτερα αντιπηκτικά από του στόματος ( Dabigatran ) II) Βάσει του μηχανισμού δράσης σε : - Έμμεσους αναστολείς : Ηπαρίνες, Συνθετικοί πεντασακχαρίτες ( fondaparinux), -Άμεσους αναστολείς : Dabigatran (θρομβίνη), Rivaroxaban (F.Xa) Αντενδείξεις φαρμακευτικής θρομβοπροφύλαξης: 1. Θρομβοπενία 50000/μL. 2. Αιμορροφιλία ή άλλες κληρονομικές ή επίκτητες αιμορραγικές παθήσεις. 3. Μη ελεγχόμενη αρτηριακή υπέρταση (ΣΑΠ 200mmHg / ΔΑΠ 120mmHg) 4. Ενεργός ηπατίτιδα / ηπατική ανεπάρκεια 5. Ενεργός αιμορραγία 6. Κιρσοί οισοφάγου 42

43 7. Ρήξη διαχωριστικού ανευρύσματος αορτής 8. Πρόσφατη χειρουργική οφθαλμολογική επέμβαση 9. Ανεύρυσμα εγκεφαλικής αρτηρίας 10..Ατομικό ιστορικό αυτόματης εγκεφαλικής αιμορραγίας 11. Πρόσφατο αιμορραγικό εγκεφαλικό επεισόδιο 12. Ιστορικό αλλεργικής αντίδρασης σε LMWH 13. Πρόσφατος χειρουργικός τραυματισμός ήπατος ή σπληνός που δεν έχει αντιμετωπιστεί χειρουργικά. 14. Επαπειλούμενη αποβολή 15. Σύνδρομο HIT (Heparin induced thrombocytopenia) 16. Βακτηριακή ενδοκαρδίτιδα αριστερών καρδιακών κοιλοτήτων. Οι ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ είναι παράγωγα της κουμαρίνης ή της ινδαδιόνης και διακρίνονται σε βραχείας και σε μεγάλης διάρκειας ζωής. Δρούν διά μέσω της Vit.K αναστέλλοντας την καρβοξυλίωση του γλουταμικού οξέος των βιταμίνο-εξαρτώμενων πρωτεϊνών παραγόντων πήξης ΙΙ, VII, IX, X οι οποίες συντίθενται στο ήπαρ,οδηγώντας τελικά σε κατάσταση υποπηκτικότητας. Συνδέονται με πολλές λευκωματίνες και αλληλεπιδρούν με πολλά φάρμακα. Μειονεκτήματα της αγωγής είναι το μικρό θεραπευτικό παράθυρο που επιβάλλει τακτή μέτρηση του INR, η μικρή βιοδιαθεσιμότητα και η ιδιαίτερη δίαιτα τροφών πλούσιων σε Vit. K.. Έχουν γενικώς ένδειξη σε κολπική μαρμαρυγή και στη δευτερογενή πρόληψη ΕΒΦΘ. Στα νεώτερα αντιθρομβωτικά από του στόματος συμπεριλαμβάνονται κυρίως ο εκλεκτικός αναστολέας του παράγοντα Xa και ο εκλεκτικός αναστολέας της θρομβίνης. Αμφότερα έχουν δοσολογία ανεξάρτητη ηλικίας, σωματικού βάρους ή διατροφικού περιορισμού, δεν χρήζουν παρακολούθησης του αντιπηκτικού επιπέδου τους με εργαστηριακό έλεγχο, έχουν ασφαλές προφίλ και ταχεία έναρξη δράσης. Η έναρξη τους σε περιπτώσεις θεραπειών ζεύξης είναι άμεση για τα ηπαρινικά σκευάσματα και σε περιπτώσεις μετατροπής από ανταγωνιστές Vit.K σε ρ.ο αντιπηκτικά χρειάζεται παρακολούθηση του INR (συνήθως < 2,5). 43

44 Μηχανικά μέσα θρομβοπροφύλαξης: 1. Οι κάλτσες διαβαθμισμένης συμπίεσης των κάτω άκρων, 2. Οι συσκευές διαλείπουσας συμπίεσης των κάτω άκρων, 3. Οι αεροθάλαμοι συμπίεσηςτων κάτω άκρων, 4. Τα φίλτρα της κάτω κοίλης φλέβας. Αντενδείξεις μηχανικών μέσων θρομβοπροφύλαξης: 1. Γαγγραινώδες άκρο 2. Πρόσφατο μόσχευμα αρτηριακής παράκαμψης σε ασθενείς με περιφερική αρτηριοπάθεια 3. Εκτεταμένη αρτηριοσκλήρωση κάτω άκρων 4. Σφυροβραχιόνιος δείκτης 0,8 5. Ερυσίπελας 6. Δυσπλασίες των κάτω άκρων 7. Μεγάλη περιφέρεια μηρού 7.2 ΦΘΕ στους Ορθοπαιδικούς Ασθενείς στους Ορθοπαιδικούς ασθενείς. Η συσχέτιση αυξημένου κίνδυνου εμφάνισης ΦΘΕ νόσου σε ορθοπαιδικούς ασθενείς που υποβάλλονται τόσο σε επανορθωτική χειρουργική αποκατάσταση όσο και σε καταγματίες χαμηλής ή υψηλής βίας είναι τεκμηριωμένη. [27-28] Χρησιμοποιούνται κατά κόρον φαρμακευτικά μέσα θρομβοπροφύλαξης τα οποία συμπεριλαμβάνουν ένα ευρύ φάσμα το οποίο εκτείνεται από την ασπιρίνη σταθερής ή ρυθμισμένης δόσης, την κλασσική ηπαρίνη, τις ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους,τους ανταγωνιστές Vit.K, έως και τα νεώτερα από του στόματος αντιπηκτικά. Επικουρούμενες από τα μηχανικά μέσα θρομβοπροφύλαξης και κυρίως από τις σύγχρονες χειρουργικές τεχνικές ελάχιστης παρεμβατικότητας καθώς και την επιθετική άμεση μετεγχειρητική κινητοποίηση τα οφέλη τους πολλαπλασιάζονται. [27-32 ] Χρησιμοποιούνται ποικίλα κλινικά πρωτόκολλα που αποσκοπούν στην μείωση και στον έλεγχο της υπερπηκτικής κατάστασης,συνδυάζοντας φαρμακευτικά ή/και μηχανικά μέσα, βασιζόμενα στο ατομικό προφίλ 44

45 αιμορραγικού και θρομβωτικού κινδύνου των ασθενών και φυσικά στο είδος της επέμβασης. Ετησίως πάνω από 2 εκατομμύρια ασθενών υποβάλλονται σε μείζονες ορθοπαιδικές επεμβάσεις παγκοσμίως ενώ ο ρυθμός ανάπτυξης ποιότητας παροχών υγείας και το αυξανόμενο προσδόκιμο ζωής υπολογίζει ετήσια αύξηση των άνω επεμβάσεων της τάξεως του 4%. [11,20,33] Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε μείζονα ορθοπαιδική επέμβαση κατατάσσονται στην πρώτη κατηγορία κινδύνου εμφάνισης πρώιμης ή και ύστερης μετεγχειρητικής ΦΘΕ. [21] Και αυτό διότι οι εν λόγω ασθενείς προϋποθέτουν και πληρούν την παθογενετική τριάδα του Virchow, με την διεγχειρητική αγγειακή βλάβη να διεγείρει την εξωγενή οδό του καταρράκτη της πήξεως. Εάν σε αυτή την παράμετρο συνυπολογιστεί και η όποια μετεγχειρητική ακινητοποίηση καθίσταται εύλογη η αθροιστική δράση της παθογενετικής τριάδας.[34-35] Ολική Αρθροπλαστική Ισχίου Η συχνότητα εμφάνισης ΕΒΦΘ στις ΟΑΙ κυμαίνεται από 15%-25% με την συχνότητα της κεντρικής ΕΒΦΘ να σταθμίζεται από 18% αγγίζοντας το 36%. Ο κίνδυνος θανατηφόρας Π.Ε. φθάνει το 0,5%. [30] Η πιθανότητα εμφάνισης και των 2 οντοτήτων μετεγχειρητικά προσδιορίζεται ότι έχει τρίμηνη διάρκεια. [28,36,37] Η συνήθης μετεγχειρητική νοσηλεία των ασθενών που υποβάλλονται σε ΟΑΙ είναι της τάξεως των 3-6 ημερών. Εξερχόμενοι βρίσκονται σε περίοδο αυξημένου κινδύνου για ΕΒΦΘ και Π.Ε. με το 45% των συμπτωματικών ΦΘΕ επεισοδίων να συμβαίνουν την συγκεκριμένη περίοδο. [38] Ολική Αρθροπλαστική Γόνατος Συγκριτικά με την ΟΑΙ η ΟΑΓ έχει υψηλότερα ποσοστά ασυμπτωματικής ΕΒΦΘ εύρημα που ανιχνεύθηκε φλεβογραφικά και αφορούσε όμως περιφερική φλεβοθρόμβωση μόνο, σε ποσοστό έως και 85%.[27,28] 45

46 Χειρουργική αποκατάσταση κατάγματος Ισχίου. Το μεγαλύτερο ποσοστό που αφορά η συγκεκριμένη κατηγορία καταγματιών ασθενών αφορά σε ηλικιωμένους ασθενείς με λοιπή και πολλές φορές βαρεία συνπαθολογία η οποία επιπλέκει πολλαπλώς τη γενικότερη κλινική κατάσταση. Τα ποσοστά ΕΒΦΘ κυμαίνονται από 20%-60% σε πυελικά, κοτυλιαία και περικοτυλιαία κατάγματα ενώ τα ποσοστά που αφορούν τα κατάγματα ισχίου χωρίς προφύλαξη αγγίζουν το 60%. Αντιστοίχως η συμπτωματική Π.Ε. βρίσκεται στο 10% με τη θανατηφόρο να αντιστοιχεί στο 2%. Η θρομβωτική εντόπιση είναι κεντρική, ενδοπυελική, η οποία έχει κίνδυνο εμβολής έως και 50%. Αρθροσκόπηση Γόνατος Τα βιβλιογραφικά δεδομένα σχετικά με την συχνότητα της ΕΒΦΘ ή Π.Ε. στις αρθροσκοπήσεις γόνατος είναι ελάχιστα. Η συχνότητα ΕΒΦΘ είναι της τάξεως του 10% στους ασθενείς χωρίς προφύλαξη και αγγίζει το 2% για τις περιπτώσεις ΕΒΦΘ κεντρικής αιτιολογίας. Ο σχετιζόμενος ΦΘΕ κίνδυνος με τη διαγνωστική αρθροσκόπηση είναι σχεδόν αμελητέος ενώ τα ποσοστά αυξάνουν στη θεραπευτική και κυρίως όταν η ίσχαιμος περίδεση ξεπερνά τη μία ώρα σε χρονική διάρκεια.[39] Εκλεκτικές Επεμβάσεις Σπονδυλικής Στήλης Η συχνότητα εμφάνισης ΦΘΕ νόσου στους ασθενείς που υποβάλλονται σε χειρουργική σπονδυλικής στήλης ανιχνεύεται βάσει φλεβογραφικών δεδομένων στο 18% χωρίς θρομβοπροφύλαξη. Η συμπτωματική ΦΘΕ είναι στο 4% ενώ τα ποσοστά της Π.Ε. βρίσκονται στο 2,2%. [40] Κυριότεροι παράγοντες κινδύνου που ενοχοποιούνται ως προς την εμφάνιση ΦΘΕ σε αυτή την κατηγορία ασθενών είναι η πρόσθια προσπέλαση, η παράταση του χειρουργικού χρόνου, η αυχενική εντόπιση έναντι των άλλων μοιρών της στήλης, προΰπαρξη νεοπλασίας και μειωμένη μετεγχειρητική κινητοποίηση. [41] 46

47 Κακώσεις Νωτιαίου Μυελού Υπάρχει τεκμηρίωση μεταξύ της οξείας κάκωσης του ΝΜ και της εμφάνισης συμπτωματικής ΕΒΦΘ με τα ποσοστά να κυμαίνονται μεταξύ 15%-25%, με τις πρώτες δύο εβδομάδες μετά την κάκωση ΝΜ να αποτελούν το χρονικό σημείο πιθανότερης έναρξης. [41] Πολυτραυματίας Στο κάδρο αυτής της κατηγορίας ασθενών απαντώνται όλες οι συνιστώσες του Virchow με κορωνίδα την δράση του ιστικού παράγοντα. Επιπλέον λοιποί χειρουργικοί χειρισμοί και μετέπειτα μακρά περίοδος ακινητοποίησης ευνοώντας τη φλεβική στάση, συμβάλουν στην εμφάνιση ΕΒΦΘ. Θεωρείται ότι η συχνότητα ΕΒΦΘ στους πολυτραυματίες είναι άνω του 50% ενώ η Π.Ε. αποτελεί τη τρίτη αιτία θανάτου. [41] Συνοψίζοντας αναφορικά με το σχήμα και τη διάρκεια χορήγησης της αντιπηκτικής θεραπείας πέραν της αρχικής εκτίμησης του ισοζυγίου, μεταξύ θρομβωτικού και αιμορραγικού κινδύνου θεωρείται ότι : [27,29,42,31] 1 ον ) η έναρξη της αντιπηκτικής αγωγής να είναι τουλάχιστον 6-12 ώρες μετά την ορθοπαιδική επέμβαση. 2 ον ) η διάρκεια της προφύλαξης να είναι 6 εβδομάδες από την ημέρα της επέμβασης. 3 ον ) ο συνδυασμός φαρμακευτικών και μηχανικών μέσων δείχνει να είναι αποτελεσματικότερος από τη χρήση μόνον φαρμακευτικών μέσων. [43] 4 ον ) η άμεση κινητοποίηση και ο σύντομος χειρουργικός χρόνος αποτελούν ανασταλτικούς παράγοντες κατά της ΕΒΦΘ. 5 ον ) θεραπευτικά επίπεδα INR>2,5-3,0. 6 ον ) διάρκεια θρομβοπροφύλαξης στις θεραπευτικές αρθροσκοπήσεις 10 ημερών. 47

48 7 ον ) έναρξη αντιπηκτικής αγωγής μετά την έλευση του αιμορραγικού κινδύνου σε πολυτραυματίες, σε κακώσεις ΝΜ, σε εκλεκτικές επεμβάσεις ΣΣ. Εκλεκτικοί Αναστολείς στην Ορθοπαιδική Θρομβοπροφύλαξη. Τα τελευταία 5 χρόνια εδραιώθηκαν τα νεώτερα αντιπηκτικά από του στόματος στην κλινική ορθοπαιδική πράξη με ικανοποιητικά αποτελέσματα. [44] Τα σκευάσματα αυτά είναι συνθετικοί άμεσοι αναστολείς συγκεκριμένων παραγόντων πήξης και συγκεκριμένα του F.Xa και της θρομβίνης. Τέσσερις διπλές τυφλές τυχαιοποιημένες μελέτες συνέκριναν την αποτελεσματικότητα του συνθετικού εκλεκτικού αναστολέα του παράγοντα πήξης Χ συγκριτικά με την ενοξαπαρίνη. Οι δύο πρώτες αφορούσαν τις αρθροπλαστικές ισχίου RECORD 1 και RECORD 2 [45-46] ενώ οι επόμενες δύο αφορούσαν τις αρθροπλαστικές γόνατος RECORD 3 και RECORD 4. [47] Αντιστοίχως τρείς πολυκεντρικές διπλές τυφλές τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες για την ασφάλεια του συνθετικού εκλεκτικού αναστολέα της θρομβίνης, μία για τις αρθροπλαστικές του ισχίου RENOVATE [48] και δύο για τις αρθροπλαστικές του γόνατος REMODEL,REMOBILIZE, [49-50] συνέκριναν τον αναστολέα με την ενοξαπαρίνη. Όλες οι προαναφερθείσες κλινικές μελέτες είχαν καλύτερα τελικά σύνθετα σημεία, όπως π,χ. συμπτωματική και ασυμπτωματική ΦΘΕ ή λοιπή θνητότητα διαφόρου αιτιολογίας, τελικά όμως ο αιμορραγικός κίνδυνος παρέμενε στατιστικά ίδιος με τη θρομβοπροφύλαξη αναφοράς (enoxaparin). 48

49 Κεφάλαιο 8 Συμπεράσματα 49

50 8. Συμπεράσματα. Κεφαλαιώδους σημασίας γεγονός αποτελούν η αναγνώριση του αιμορραγικού/θρομβωτικού προφίλ των ορθοπαιδικών ασθενών, η σωστή και τεκμηριωμένη συνδυασμένη αντιαιμοπεταλιακή και αντιθρομβωτική αγωγή και η υψηλή κλινική εγρήγορση αναφορικά με την γρήγορη διάγνωση της Π.Ε, στοχεύοντας τελικά στη μείωση ή και αποφυγή εμφάνισης ΦΘΕ νόσου. Συμπερασματικά: 1. Η ΦΘΕ νόσος είναι μία κατάσταση που σχετίζεται κυρίως με νοσηλευόμενους ασθενείς εκ των οποίων οι ορθοπαιδικοί διατρέχουν στατιστικά το μεγαλύτερο κίνδυνο (>50%). [1,2] 2. Η επίπτωση της νοσηρότητας και της θνητότητας δεν έχει καταστεί ευρέως αντιληπτή επειδή η ΦΘΕ νόσος διαδράμει τις περισσότερες φορές ασυμπτωματικά καταλήγοντας σε αιφνίδιο θάνατο λόγω Π.Ε. 3. Από τη δεκαετία του 80 και έπειτα,οι LMWH καθιερώθηκαν ως αγωγή στην κλινική πράξη, εντούτοις η συχνότητα εμφάνισης της ΦΘΕ νόσου παραμένει αμετάβλητη τα τελευταία 20 χρόνια. 4. Οι παρενέργειες στον οστικό μεταβολισμό είναι γενικά ήπιες. Δεν παύουν όμως να υφίστανται αφορώντας κυρίως τα πρώτης γενεάς αντιθρομβωτικά σκευάσματα και σε μακροχρόνια χρήση ( Ηπαρίνη, Ανταγωνιστές Vit. K.) 5. Προσεκτική επιλογή των ασθενών προς χειρουργική αποκατάσταση χρονιών παθήσεων του μυοσκελετικού. 6. Το σύνηθες σχήμα χορήγησης των LMWH είναι για 30 ημέρες με στενή παρακολούθηση των αιμοπεταλίων. 50

51 7. Τα νέα από του στόματος αντιπηκτικά (αναστολέας της θρομβίνης, αναστολέας του Xa) δείχνουν πολλά υποσχόμενα έχοντας εισαχθεί στην κλινική πράξη με υψηλό όμως κόστος. 51

52 Κεφάλαιο 9 Βιβλιογραφία 52

53 1. Huisman MV, Buller HR, ten cate JW et al. Unexpected high prevalence of silent PE in patients with DVT Chest. 1989;95: Dorfman GS,Cronan JJ, Tupper TB, Messersmith RN, Denny DF,Lee CH Occult PE: common occurrence in DVT. AJR 1987;148: National Highway Traffic Safety Association 2002 Annual report of motor vehicle crashes 4. HirshJ,Hoak J, Management of DVT and P.E. A statement for healthcare professionals from the council on thrombosis. American Heart Association Circulation 1996;93: Cohen AT, Angelli G, Anderson FA, Arcelus JI, Bergqvist D, Brecht JG, Greer IA, Heit JA, Hutchinson JL, Kakkar AK, Mottier D, Oger E, Samana MM, Spannagl M; 6. VTE VITAE Impact Assessment Group in Europe. The number of VTE events and associated morbidity and mortality. ThrombHaemost. 2007;98: Anderson FA, Wheller HB, Goldberg RJ, Homser DW, Pathwarddahan NA, Jovanovic B, Forcieer A, Dalen JE,. A population-based perspective of the hospital incidence and case fatalityrates of DVT and P.E. The Worcester DVT study, Arch Intern Med. 1991;151: Goldhaber SZ, Savage DD, Garrison RJ, Castelli WP, Kannel WB, McNamara PM, Cherardi G, Feineb M. Risk factors for P.E. The Framingham Study Am J Med 1983;74: Haush O, Jorgensen LN, Khattar SC, Teglbjaerg CS, Wahlin AB, Rathenborg P, Wille-Jorgensen P. Fatal P.E. associated with surgery. An autopsy study ActaChirScand 1990;156:

54 10. Anderson FA Jr&Wheeler HB. Venous Thromboembolism.Risk factors and prophylaxis. Clin Chest Med. 1995;16: Cohen AT, Tapson VF, Bergmann JF, Goldhaber SZ, Kakkar AK, Deslandes B, Huang W, Emery L, Anderson FA Jr Endorse Study Lancet 2008;371: Thromboembolism Risk Factors ( THRIFT ) Consensus Group BMJ 1992;305: Hyers TM, Angelli G, Hull, et al. Antithrombotic therapy for VTE 6 TH ACCP Consensus conference on antithrombotic therapy Chest 2001;119:176S-193S 14. Geerts WH, Berqvist D, Pineo GF, Heit JA, Samana CM, Lassen MR, Colwell CW,; American college of chest Physicians.Prevention of VTE. American college of chest physicians evidence based clinical practice guidelines( 8 th edition) Chest.2008 ; 133:381S-453S 15. Nikolaides AN, Goldhaber SZ, Hull R, Kakkar VV, Michellis JJ, Myers K, Samana MM, Sasahara A, Kalodiki E. Prevention and treatment of VTE. International consensus Statement. Int Angiol.2006;25: Wille-Jorgensen P, Jorgensen LN, Crawford M. Asymptomatic postoperative DVT and the development of post thrombotic syndrome. A systemic review and meta-analysis. ThrombHaemost 2005;93: Kakkar VV, Corrigan T, Srindler J et al. Efficacy of LWMH in prevention of DVT after major surgery. A doubled-blind randomized trial. Lancet. 1972;2:

55 18. Kalodiki E, Smyrnis S. The pentasaccharide Org 31540/SR 90107A The future in prophylaxis and treatment of DVT Iatriki 2002;82: Pini M, Spyropoulos AC. Prevention of VTE. SeminThrombHemost. 2006;32: Hirsh J, Hoak J,. Management of DVT and P.E.A statement for healthcare professionals. Circulation 1996;93: NHI Consensus Conference, Prevention of DVT and P.E. JAMA 1986;256: GeertsWH, Heit JA, ClagettGP,et al. 6 th AACP consensus conference on antithrombotic therapy. Chest 2001;119(Suppl): 132S-175S 23. Nikolaides AN. Prevention of VTE. International consensus Statement. Guidelines compiled in accordance with the scientific evidence. IntAngiol 2001;20: Choay J, LormeauJ C, Petitou M, et al. Anti-Xa active heparin oligosaccharides. Thromb Res. 1980;18: AthaDH,Lormeau JC, Petitou M, et al. Contribution of monosaccharide residues in heparin binding to antithrombin III. 26. Bick RL, Fareed J. Low molecular weight heparins: differences and similarities in approved preparation in USA. ClinApplThrombHemost. 1999;5:S

56 27. Samana MM, Gerotziafas GT. Comparative farmacokinetics of LMWH s SeminThrombHemost. 2000;26Suppl 1: Shorr AF, Kwong LM, Sarnes, et al. VTE after orthopaedic surgery: implications of the choice for prophylaxis. Thromb Res. 2007;121(1): White RH, Romano PS, Zhou H,et al. Incindence and time course ofthromboembolic outcomes following THA/TKA 30. Arch Intern Med.1998;158(14): White RH, Henderson MC,. Risk factors for VTE after Total hip/knee replacement surgery. CurrOpinPulm Med.2002;8(5): Haake DA, Berkman SA,. VTE disease after hip surgery. Risk factors,prophylaxis and diagnosis. ClinOrthopRelatRes 1989 (242): Arcelus JI, Kudrna JC, Caprini JA. VTE following major ortopaedicsurgery:what is the risk after discharge? Orthopaedics.2006;29(6): Dahl OE, Caprini JA, Colwell CW Jr., et al. Fatal vascular outcomes following major orthopaedic surgery. ThrombHaemost 2005;93(5): Villemur B, Bosson JL, Dianad JM. DVT after hip or knee prosthesis. Evaluation of practices for prevention and prevalence of DVT ondoppler ultrasonography. J Mal Vasc 1998;23: Eriksson BI, Eriksson E, Gyzander E, Teger-Nilsson AC, Risberg B. Thrombosis after hip replacement. Relation to the fibrinolytic system. ActaOrtopScand 1989;60:

57 36. Cofrancesco E, Cortellaro M, Corradi A, Ravasi F, Bertocchi F. Coagulation activation markers in the prediction of venous thrombosis after elective hip surgery. ThrombHaemost 1997;77: Dahl OE, Gudmundsen TE, Bjonara BT, et al. Risk of clinical P.E. after joint surgery in patients receiving LMWH prophylaxis in hospital: a 10-year prospective register of 3954 patients. ActaOrthop Scand.2003;74(3): Dahl OE, GudmundsenTE,Haukeland L. Late occurring clinical DVT in joint-operated patients. ActaOrthop Scand.2000;71(1): Bjorgell O, Nilsson PE, Benoli g, et al. Symptomatic and asymptomatic DVT after THR. Differences in phlebographic pattern, described by a scoring of the thrombotic burden. Thromb Res. 2000;99(5): Ilahi OA, Reddy J, Ahmad I. DVT after knee arthroscopy: a meta-analysis Arthroscopy.2005;21(6): Oda T, Fuji T, Kato Y, et al. DVT after posterior spinal surgery. Spine.2000;25(22): Platzer P, Thalhammer G, Jaindl M, et al. Thromboembolic complications after spinal surgery in trauma patients. ActaOrthop. 2006;77(5): Warwick D, Friedman RJ, Angelli G, et al. Insufficient duration of venous thromboembolism prophylaxis after total hip or total knee replacement when compared with the time course of thromboembolic events:findings from the global orthopaedic registry. J Bone Joint Surg Br. 2007;89(6):

58 44. Kalodiki EP, Hoppensteatedt DA, Nikolaides AN, et al. DVT prophylaxis with LMWH and elastic compression in patients having total hip replacement.a randomized controlled trial. IntAngiol 1996;15(2): Bauersachs RM. New anticoagulants. Hamostaseologie.2008;28(1-2): Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl Med.2008;358(26): Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE, et al. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of VT after THA: a doubled blind, randomized, controlled trial. Lancet. 2008;372(9632): Lassen MR, Ageno W, Borris LC, et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after TKA. N Engl Med2008;358(26): Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, et al. Dabigatran versus enoxaparine for prevention of venous thromboembolism after THR: a randomized, double-blinded, noninferiority trial. Lancet.2007;370(9591): Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, et al. Oral Dabigatranvs. Enoxaparin for the prevention of VT after TKR: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost.2007;5(11): Ginsberg JS, Davidson BL, Comp PC, et al. The RE-MOBILIZE Writing committee. The oral thrombin inhibitor Dabigatran versus the north American Enoxaparin regimen for the prevention of VT after Knee Arthroplasty Surgery. JArthroplasty.2008; 58