ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Transcript

1 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 4

2 1. OΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ NovoSeven 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ 2.1. Ποιοτική Σύνθεση Ανασυνδυασμένος Παράγοντας Πήξης VIIa. Ο ανθρώπινος παράγοντας VII κλωνοποιήθηκε και εκφράσθηκε σε νεφρικά κύτταρα νεογνού hamster (κύτταρα BHK). Ο ανασυνδυασμένος παράγοντας VII εκκρίνεται από τα κύτταρα ΒΗΚ και ενεργοποιείται κατά τη διαδικασία της κάθαρσης. Ο ανασυνδυασμένος παράγοντας VIIa με την ονομασία NovoSeven ομοιάζει κατά πολύ από πλευράς δομής με τον από το ανθρώπινο πλάσμα προερχόμενο ενεργοποιημένο παράγοντα VII. ΙΝΝ ονομασία : Eptacog alpha (activated) Διαλύτης : Ενέσιμο νερό Ph.Eur Ποσοτική Σύνθεση Recombinant Coagulation Factor VIIa (rfviia) 120 K IU / Vial (αντιστοιχεί σε 2.4 mg / vial) Ενέσιμο νερό Ph. Eur. 4.3 ml Σημειώνεται ότι οι προαναφερθείσες μονάδες είναι διεθνείς μονάδες, οι οποίες μετρώνται σε αναφορά με το πρώτο διεθνές πρότυπο του FVIIa, 89/688. Ως εκ τούτου, δεν πρέπει οι μονάδες αυτές να εκληφθούν λανθασμένα ως μονάδες έκφρασης άλλων παραγόντων πήξης συμπεριλαμβανομένου και του FVII. 1 ΚIU ισοδυναμεί με 1000 IU (Διεθνείς Μονάδες). Μετά από την ανασύσταση με τον κατάλληλο όγκο διαλύτη, κάθε φιαλίδιο περιέχει 30 ΚIU/ml (0.6 mg/ml). 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Ο Ανασυνδυασμένος Παράγοντας Πήξης VIIa φέρεται ως σκόνη για ένεση. Μετά την ανασύσταση με το διατιθέμενο διαλύτη (ενέσιμο νερό Ph. Eur. 4.3 ml) το NovoSeven χορηγείται εφάπαξ (bolus) ενδοφλεβίως. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1. Θεραπευτικές Ενδείξεις Σε αιμορραγικά επεισόδια και στη χειρουργική αιμορροφιλικών ασθενών με κληρονομική ή επίκτητη αιμορροφιλία και ανασταλτές (inhibitors) στους παράγοντες πήξης (FVIII ή FIX) > 10 BU ή σε ασθενείς με τίτλο αντισωμάτων < 10 BU, οι οποίοι αναμένεται να έχουν υψηλή αναμνηστική απόκριση στον Παράγοντα Πήξης VIII ή στον Παράγοντα IX. 5

3 4.2. Δοσολογία και Τρόπος Χορήγησης Δοσολογία Εύρος δόσεων : Σε σοβαρά αιμορραγικά επεισόδια και στη χειρουργική Από 3-6 KIU ( μg) ανά kg βάρους σώματος σε εφάπαξ δόση χορηγούμενη ενδοφλεβίως (bolus). Χρόνος χορήγησης : 2-5 min. Διαστήματα μεταξύ των δόσεων : 2-3 ώρες αρχικά και στη συνέχεια 4-12 ώρες. Σοβαρά αιμορραγικά επεισόδια Η δοσολογία ποικίλλει ανάλογα με τον τύπο και τη σοβαρότητα των αιμορραγιών. Ως κατευθυντήρια οδηγία συνιστάται αρχική δοσολογία 4.5 KIU (90 μg) / kg βάρους σώματος η οποία μπορεί να χορηγηθεί καθ οδόν προς το νοσοκομείο όπου ο ασθενής θεραπεύεται συνήθως. Η συχνότητα των δόσεων πρέπει αρχικά να είναι κάθε δύο ώρες μέχρις ότου παρατηρηθεί κλινική βελτίωση. Αν ενδείκνυται συνέχιση της θεραπείας, τότε το διάστημα μεταξύ των δόσεων μπορεί να αυξηθεί στις 3 ώρες για 1 έως 2 ημέρες. Στη συνέχεια, το διάστημα μεταξύ των δόσεων μπορεί να αυξηθεί διαδοχικά σε 4, 6, 8 ή 12 ώρες για όσο χρονικό διάστημα θεραπείας έχει κριθεί ότι πρέπει να χορηγείται το φάρμακο. Ο χρόνος θεραπείας για ένα μείζον αιμορραγικό επεισόδιο μπορεί να είναι 2-3 εβδομάδες, μπορεί όμως να παραταθεί εφόσον δικαιολογείται από κλινικής πλευράς. Χειρουργική Μία αρχική δόση 4.5 KIU (90 μg) / kg βάρους σώματος πρέπει να χορηγείται αμέσως πριν τη διαδικασία. Η ίδια δόση πρέπει να επαναλαμβάνεται μετά από 2 ώρες και στη συνέχεια σε διαστήματα 2-3 ωρών για τις πρώτες 24 έως 48 ώρες αναλόγως της εγχείρησης και της κλινικής κατάστασης του ασθενούς. Σε μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις η δοσολογία πρέπει να συνεχίζεται με διαστήματα μεταξύ των δόσεων 2 έως 4 ωρών για 6 έως 7 ημέρες. Τα διαστήματα μεταξύ των δόσεων μπορεί στη συνέχεια να αυξηθούν σε 6-8 ώρες για 2 επιπλέον εβδομάδες θεραπείας. Η θεραπεία ασθενών που υφίστανται μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις πρέπει να διαρκεί 2 έως 3 εβδομάδες μέχρις επούλωσης του τραύματος. Σε ασθενείς με ανασταλτές στον παράγοντα ΙΧ, ή με επίκτητα αντισώματα στον παράγοντα VIII, εμπειρία από τη χρήση NovoSeven υπάρχει μόνο σε μικρές χειρουργικές επεμβάσεις. Ηπια έως μέτρια αιμορραγικά επεισόδια Στη ρύθμιση της κατ οίκον θεραπείας, αρχικά δόσεις παρέμβασης της τάξης των 4.5 KIU/ kg βάρους σώματος (90 μg) / kg βάρους σώματος) έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικές στην θεραπεία ηπίων έως μετρίων αιμορραγιών των αρθρώσεων, των μυών και του δερματικού βλεννογόνου. Η θεραπεία με 1-3 δόσεις χορηγήθηκε με διαστήματα 3 ωρών μεταξύ των δόσεων, ώστε να επιτευχθεί αιμόσταση και 1 επιπρόσθετη δόση χορηγήθηκε για τη διατήρηση της αιμόστασης. Η διάρκεια της κατ οίκον θεραπείας δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τις 24 ώρες Χορήγηση 6

4 Κάνετε τη διάλυση όπως περιγράφεται στο κεφ. 6.6 και χορηγήστε με εφάπαξ ενδοφλέβια ένεση (bolus). Το NovoSeven δεν πρέπει να αναμειγνύεται με διαλύματα έγχυσης ή να χορηγείται στάγδην. 7

5 4.3. Αντενδείξεις Γνωστή υπερευαισθησία σε πρωτεΐνες ποντικών, χάμστερς ή βοοειδών, ενδεχομένως συνιστά αντένδειξη στη χορήγηση του NovoSeven Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Σε παθολογικές καταστάσεις κατά τις οποίες ο παράγοντας των ιστών μπορεί να αναμένεται να εμφανιστεί στην κυκλοφορία, υπάρχει το ενδεχόμενο σχηματισμού θρόμβου ή αύξηση της προαγωγής της Διάχυτης Ενδαγγειακής Πήξης (DIC) σε συσχετισμό με τη θεραπεία με NovoSeven. Τέτοιες καταστάσεις μπορεί να αφορούν ασθενείς με προχωρημένη αρτηριοσκλήρυνση, σοβαρούς τραυματισμούς, σηψαιμία, ή Διάχυτη Ενδαγγειακή Πήξη (DIC) και χειρουργικές επεμβάσεις με μείζονα καταστροφή των ιστών. Επειδή ο Ανασυνδυασμένος Παράγοντας Πήξης VII NovoSeven περιέχει ίχνη IgG ποντικού (max : 1.2 ng / mg rfviia), βόεια IgG (max : 30 ng / mg rfviia), και άλλα υπόλοιπα καλλιέργειας πρωτεϊνών (πρωτεΐνες ορού χάμστερ και βόειας προέλευσης : μέγιστο σύνολο 20 ng πρωτεΐνης/mg rfviia), υπάρχει μία οριακή πιθανότητα οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με το συγκεκριμένο προϊόν, να αναπτύξουν υπερευαισθησία σε αυτές τις πρωτεΐνες. Σε περίπτωση σοβαρών αιμορραγιών, το προϊόν πρέπει να χορηγείται σε νοσοκομεία ειδικευμένα στη θεραπεία των αιμορροφιλικών ασθενών με ανασταλτές στον Παράγοντα Πήξης VIII ή ΙΧ, ή εάν αυτό δεν είναι δυνατό, η θεραπεία να γίνεται σε στενή συνεργασία με ιατρό ειδικευμένο στη θεραπεία της αιμορροφιλίας. Στην περίπτωση ήπιων ή μετρίως σοβαρών αιμορραγικών επεισοδίων, το προϊόν μπορεί να χορηγείται κατ οίκον. Εν τούτοις, το τελευταίο πρέπει να γίνεται μόνο σε στενή συνεργασία με το Κέντρο Αιμορροφιλίας, όπου ο ασθενής παρακολουθείται τακτικά. Ολες οι χρήσεις του NovoSeven και τα αποτελέσματα από τη θεραπεία πρέπει να αναφέρονται τηλεφωνικά στο επιβλέπον νοσοκομείο. Η διάρκεια της κατ οίκον θεραπείας δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 24 ώρες. Αν η αιμορραγία δεν ελέγχεται, η νοσοκομειακή φροντίδα είναι υποχρεωτική Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Παραμένει άγνωστος ο κίνδυνος πιθανής αλληλεπίδρασης μεταξύ του NovoSeven και υψηλών συμπυκνωμάτων παραγόντων πήξης. Η ταυτόχρονη χορήγηση συμπυκνωμάτων συμπλόκων προθρομβίνης ενεργοποιημένων ή μη, πρέπει να αποφεύγεται. Εχει αναφερθεί ότι αντιινωδολυτικά φάρμακα μειώνουν την απώλεια αίματος σε χειρουργικές επεμβάσεις αιμορροφιλικών ασθενών ιδιαίτερα σε περιοχές πλούσιες σε ινωδολυτική δραστηριότητα, όπως η στοματική κοιλότητα. Η προκαταρκτική εμπειρία δείχνει επίσης, ότι η ταυτόχρονη χρήση αντιινωδολυτικών σε ελάσσονες και μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις είναι ασφαλής από κλινικής πλευράς. Εργαστηριακές δοκιμασίες 8

6 Ο συσχετισμός μεταξύ του χρόνου προθρομβίνης (ΡΤ), του χρόνου ατελώς ενεργοποιημένης θρομβοπλαστίνης (αρττ) και των επιπέδων της FVII : C (δράση επί της πήξης) στο πλάσμα, έχει διερευνηθεί σε ένα κεντρικό εργαστήριο. Σε καμμία από τις μετρήσεις δεν πιστοποιήθηκε το θεραπευτικό εύρος. Η FVII : C μετρήθηκε σε σύστημα πήξης ενός σταδίου το οποίο περιείχε πλάσμα χωρίς παράγοντα VII (ανοσολογικά αφαιρεμένο πλάσμα Novo Nordisk A/S) και θρομβοπλαστίνη από εγκέφαλο κονίκλου (C, Manchester Comparative Reagents Ltd., U.K.). Η διαδικασία πήξης άρχισε με την προσθήκη θρομβοπλαστίνης και ιόντων Ca ++. Για τη βαθμονόμηση χρησιμοποιήθηκε συμπυκνωμένο κιτρικό πλάσμα από φυσιολογικούς υγιείς δότες και καθορίσθηκε αυθαιρέτως δραστικότητα της τάξης του 1 U/ml. Ο χρόνος προθρομβίνης (ΡΤ) μειώνεται στα 7 δευτερόλεπτα και φαίνεται ότι φθάνει στο ανώτατο όριο FVII : C στο πλάσμα της τάξης των 5 U/ml. Προκαταρκτικά δεδομένα δεικνύουν ότι η κλινική βελτίωση συνδέεται με μείωση του χρόνου προθρομβίνης (ΡΤ) κατά 3 έως 4 δευτερόλεπτα από τη βασική τιμή όπως επίσης ότι η μείωση αυτή διατηρείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με θεραπευτικές δόσεις. Ο χρόνος προθρομβίνης (ΡΤ) δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί προκειμένου να διαφοροποιήσει τα επίπεδα FVII : C του πλάσματος σε υψηλότερα των 5 U/ml. Η δοκιμασία ΡΤ διενεργείται σύμφωνα με τις οδηγίες που δίνονται στο Kit IL TEST (TM) PT - Fibrinogen το οποίο περιέχει: Calcium thromboplastin για τον ταυτόχρονο in vitro προσδιορισμό του χρόνου προθρομβίνης (ΡΤ) και του ινωδογόνου στο πλάσμα από το Εργαστήριο. ΠΡΟΣΟΧΗ: Οι πενικιλλίνες προκαλούν μείωση του χρόνου προθρομβίνης. Αν και η χορήγηση του NovoSeven μειώνει το χρόνο της ατελώς ενεργοποιημένης θρομβοπλαστίνης (αρττ), δεν παρατηρείται συνήθως ομαλοποίηση στις δόσεις ώστε να παρατηρηθεί κλινική βελτίωση. Η μέχρι σήμερα εμπειρία δεικνύει ότι μείωση δευτερολέπτων συνδέεται με κλινική βελτίωση αν και δεν είναι γνωστό αν ο αρττ εξυπηρετεί στην παρακολούθηση της θεραπείας. Η δοκιμασία aptt διενεργείται σύμφωνα με τις οδηγίες που δίνονται στο Kit IL TEST (TM) aptt - Micronized Silica: Κεφαλίνη με micronized silica για τον in vitro προσδιορισμό του χρόνου της ατελώς ενεργοποιημένης θρομβοπλαστίνης (aptt) στο πλάσμα από το Εργαστήριο. Για όλες τις δοκιμασίες, διαφορετικές θρομβοπλαστίνες μπορεί να δώσουν διαφορετικά αποτελέσματα Χορήγηση κατά την κύηση και τη γαλουχία Από μία μελέτη αναπαραγωγής σε ζώα, συμπεραίνεται ότι ενδοφλέβια χορήγηση του NovoSeven σε άρρενες και θήλεις επίμυες σε δόσεις έως 3.0 mg (150KIU) / kg βάρους σώματος ημερησίως δεν επέδρασε επί των σεξουαλικών επιδόσεων, της γονιμότητας και της πολλαπλής κύησης. 9

7 Δεν είναι γνωστό αν το NovoSeven μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε εγκύους ή να επηρεάσει την ικανότητα αναπαραγωγής. Το NovoSeven χορηγείται σε εγκύους μόνον εφόσον είναι απολύτως αναγκαίο. Χορήγηση κατά τη γαλουχία Δεν είναι γνωστό αν το φάρμακο απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα, αλλά επειδή τα περισσότερα φάρμακα απεκκρίνονται, πρέπει να δίνεται προσοχή όταν το NovoSeven χορηγείται σε θηλάζουσες μητέρες Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Δεν υπάρχουν γνωστά αποτελέσματα Ανεπιθύμητες ενέργειες Κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών που διενεργήθηκαν σύνολο εκ 1940 επεισοδίων σε θεραπεία αξιολογήθηκε ως προς τις ανεπιθύμητες ενέργειες. Ποσοστό 8% των επεισοδίων είχε ως αποτέλεσμα μία ή περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες με αιτιώδη συσχετισμό. Κατά την ανάλυση ανά οργανικό σύστημα, η πλειονότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών σε αιτιώδη συσχετισμό με τη θεραπεία NovoSeven παρουσιάστηκε με μία επίπτωση της τάξης του 1% ή χαμηλότερη, πλην των ακολούθων συστημάτων του οργανισμού : αιμοπετάλια, αιμορραγία και θρόμβοι (4%), καρδιαγγειακό (3%) και το σύνολο του σώματος (2%). Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σε πιθανό συσχετισμό με τη θεραπεία περιελάμβαναν νεφρική ανεπάρκεια, αταξία, ηπατική δυσλειτουργία, αγγειακές και εγκεφαλικές διαταραχές, στηθαγχικό πόνο, υπερκοιλιακή ταχυκαρδία, κυκλοφορική καταπληξία, θρομβοφλεβίτιδα, πνευμονική εμβολή, και διάχυτη ενδαγγειακή πήξη. Οι πλέον συχνά αναφερθείσες πιθανώς συσχετιζόμενες και σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν υπέρταση, πυρετός, πονοκέφαλος, επίσταξη και δερματικές αντιδράσεις (π.χ. ερύθημα, κνησμός). Ενας ασθενής με έλλειψη FVII ανέπτυξε αντισώματα στον παράγοντα VII κατά την διάρκεια της θεραπείας με NovoSeven Υπερδοσολογία Από τη χρήση του φαρμάκου σε ανθρώπους δεν αναφέρθηκαν θρομβωτικές επιπλοκές από υπερδοσολογία, ακίμη και μετά από εκ λάθους χορήγηση 800 μg / ( 40 KIU / kg βάρους σώματος). 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία : Παράγοντες πήξης., Κωδικός : ATC : B02BD08 To NovoSeven περιέχει Ενεργοποιημένο Ανασυνδυασμένο Παράγοντα Πήξης VII. Ο ρόλος του FVIIa στο μηχανισμό προαγωγής της αιμόστασης περιλαμβάνει απ ευθείας ενεργοποίηση του FX σε FXa διά της οποίας στη συνέχεια αρχίζει η μετατροπή της προθρομβίνης σε θρομβίνη οδηγώντας στο σχηματισμό αιμοστατικού θρόμβου με τη ματατροπή του ινωδογόνου σε ινώδες. 10

8 Επιπροσθέτως, ο FVIIa ενεργοποιεί τον FIX σε FIXa. Κατ ακολουθία λοιπόν το αποτέλεσμα της φαρμακοδυναμικής δράσης του FVIIa πρέπει να προκαλεί αυξημένο σχηματισμό FIXa, FXa όπως επίσης και θρομβίνης. Εν τούτοις, ο παράγων FVIIa είναι ουσιαστικά ανενεργός εκτός αν σχηματίσει σύμπλοκο με παράγοντα των ιστών/φωσφολιπίδιο, το οποίο εμφανίζεται τοπικά μετά από τραυματισμό του αγγειακού τοιχώματος. Επομένως η δραστηριότητα του ανασυνδυασμένου παράγοντα FVIIa θα αυξήσει μόνο την τοπική αιμόσταση. Η συστηματική ενεργοποίηση του συστήματος πήξης μπορεί να συμβεί σε ασθενείς με υποκείμενες νόσους προδιαθέτοντάς τους έτσι σε Διάχυτη Ενδαγγειακή Πήξη (DIC) Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Με τη χρήση δοκιμασίας πήγματος η φαρμακοκινητική διερευνήθηκε σε 25 μη αιμορραγικά επεισόδια και σε 5 αιμορραγικά. Το NovoSeven χορηγήθηκε σε εφάπαξ δόσεις των 17.5 μg (0.875 KIU) 35 μg(1.75 KIU) και 70 μg (3.5 KIU) / kg βάρους σώματος. Στις πιο πάνω δόσεις, η φαρμακοκινητική του NovoSeven ακολούθησε την αρχή της γραμμικότητας. Η δράση του FVII στο μηχανισμό πήξης μετρήθηκε στο πλάσμα πριν και μετά από 24ωρη χορήγηση και αναλύθηκε. Σε μη αιμορραγικά επεισόδια ο μέσος όγκος κατανομής στη σταθεροποιημένη κατάσταση (steady state) και στην απομάκρυνση ήταν 106 και 122 ml/kg, στα δε αιμορραγικά 103 και 121 ml/kg αντίστοιχα. Η μέση κάθαρση ήταν 31.0 ml/h Χ kg στα μη αιμορραγικά επεισόδια, στα δε αιμορραγικά 32.6 ml/h Χ kg. Η απομάκρυνση του φαρμάκου περιεγράφη επίσης από το μέσο χρόνο παραμονής και το χρόνο ημίσειας ζωής. Σε μη αιμορραγικά επεισόδια ο μέσος χρόνος παραμονής ήταν 3.44 ώρες και ο χρόνος ημίσειας ζωής 28.9 h (μέσες τιμές). Σε αιμορραγικά επεισόδια η απομάκρυνση ήταν ταχύτερη, καθ ότι ο χρόνος παραμονής στο πλάσμα ήταν 2.97 h και ο χρόνος ημίσειας ζωής 2.30 h (μέσες τιμές). Στα μη αιμορραγικά επεισόδια η in vivo μέση αποκατάσταση των επιπέδων στο πλάσμα ήταν 45.6%, στα δε αιμορραγικά 43.5%. Η σημαντική διαφορά μεταξύ των πιο πάνω τιμών καταδεικνύει μία κατανάλωση του rfviia σε συσχετισμό με τη βλάβη των ιστών Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια Ολα τα ευρήματα στο πρόγραμμα της προκλινικής ασφάλειας συνδέονται με το αποτέλεσμα από τη φαρμακολογική δράση του Ανασυσταμένου Παράγοντα Πήξης FVIIa. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Sodium Chloride Calcium Chloride Dihydrate Glycylglycine Polysorbate 80 Mannitol 11

9 Μετά την ανασύσταση με τον κατάλληλο όγκο διαλύτη (ενέσιμο νερό Ph. Eur.) κάθε ένα φιαλίδιο περιέχει : NovoSeven 30 KIU/ml (0.6 mg/ml) Sodium Chloride Dihydrate 3 mg/ml Calcium Chloride Dihydrate 1.5 mg/ml Glycylglycine 1.3 mg/ml Polysorbate mg/ml και Mannitol 30 mg/ml 6.2. Ασυμβατότητες To NovoSeven δεν πρέπει να αναμειγνύεται με διαλύματα έγχυσης ή να χορηγείται στάγδην Διάρκεια ζωής α. Ετοιμο προϊόν: 3 χρόνια β. Ανασυσταμένο προϊόν : Πρέπει να χορηγείται μέσα σε 3 ώρες από την ανασύσταση Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος To NovoSeven πρέπει να διατηρείται στο ψυγείο μεταξύ 2 ο C και 8 ο C. Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται μετά την ημερομηνία λήξης. Η κατάψυξη πρέπει να αποφεύγεται προκειμένου να προληφθεί βλάβη στο φιαλίδιο με το διαλύτη. Δεν πρέπει επίσης να εκτίθεται απ ευθείας στον ήλιο Φύση και συστατικά του περιέκτη Φιαλίδια με το NovoSeven Από γυαλί τύπου Ι Ph. Eur. κλεισμένα με πώμα από βρωμοβουτυλικό ελαστικό και κάλυμμα από αλουμίνιο. Τα κλειστά φιαλίδια είναι σφραγισμένα με πλαστικό καπάκι (snap-off) από πολυπροπυλένιο. 12

10 Φιαλίδια με το διαλύτη Από γυαλί τύπου Ι Ph. Eur. κλεισμένα με ελαστικό δίσκο από βρωμοβουτύλιο και τεφλόν, και κάλυμμα από αλουμίνιο. Τα κλειστά φιαλίδια με το διαλύτη είναι, τέλος, σφραγισμένα με πλαστικό καπάκι (snap-off) από πολυπροπυλένιο. Σύριγγα για την ανασύσταση και χορήγηση Η σύριγγα μίας χρήσης είναι από πολυπροπυλένιο σε μέγεθος 6 ml. 6.6 Οδηγίες χρήσης/χειρισμού και απόρριψης Ανασύσταση Να χρησιμοποιείτε πάντοτε άσηπτη τεχνική. 1. Φέρατε το NovoSeven (σκόνη προς παρασκευή ενέσιμου) και το διαλύτη (ενέσιμο νερό Ph. Eur.) σε θερμοκρασία δωματίου (όχι πάνω από 37 ο C). 2. Αφαιρέστε το καπάκι από τα φιαλίδια με την σκόνη και το διαλύτη και αφήστε εκτεθειμένο το κεντρικό ελαστικό τμήμα του πώματος. 3. Καθαρίστε τα πώματα με ένα βαμβάκι με οινόπνευμα και αφήστε τα να στεγνώσουν πριν τα χρησιμοποιήσετε. 4. Για να βγάλετε τη βελόνα από τη συσκευασία, πιέστε το άκρο της. Βγάλτε το προστατευτικό κάλυμμα από τη βελόνα και προσαρμόστε τη στη σύριγγα μιάς χρήσης που είναι μέσα στο κουτί. 5. Τραβήξτε πίσω το έμβολο, ώστε να εισχωρήσει ο αέρας μέσα στη σύριγγα. 6. Τρυπήστε με τη βελόνα το κέντρο του ελαστικού πώματος του φιαλιδίου με το διαλύτη και ενέσατε αέρα μέσα στη φιάλη. Στη συνέχεια, κρατήστε τη φιάλη ανάποδα και τραβήξτε το περιεχόμενό της μέσα στη σύριγγα. 7. Ενέσατε το διαλύτη μέσα στο φιαλίδιο με την σκόνη, τρυπώντας στο κέντρο του ελαστικού πώματος (η φιάλη με την σκόνη δεν περιέχει κενό). 8. Γυρίστε απαλά μέχρις ότου διαλυθεί. Η εσωκλειόμενη στη συσκευασία σύριγγα μιάς χρήσης προορίζεται για την ανασύσταση και χορήγηση του προϊόντος. To NovoSeven προορίζεται μόνο για ενδοφλέβια bolus ένεση και δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα διαλύματα έγχυσης ή να χορηγείται στάγδην. Να χορηγείται κατά προτίμηση αμέσως ή το πολύ εντός τριών (3) ωρών μετά από την ανασύσταση. Το υλικό της σύριγγας μιάς χρήσης είναι συμβατό με το ανασυσταμένο προϊόν αλλά το τελευταίο δεν πρέπει να διατηρείται μέσα σε πλαστικές σύριγγες. 13

11 Τα φάρμακα που χορηγούνται παρεντερικά πρέπει πριν από τη χορήγηση να ελέγχονται μακροσκοπικά για τυχόν αιωρούμενα σωματίδια ή αποχρωματισμό εφόσον το επιτρέπουν το διάλυμα και ο περιέκτης. 14

12 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Novo Nordisk A/S DK Bagsvaerd Denmark 8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΚΑΤΑΧΩΡΗΣΗΣ ΣΤΟ ΚΟΙΝΟΤΙΚΟ ΜΗΤΡΩΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΙΟΝΤΩΝ EU/1/96/006/ ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ 23 Φεβρουαρίου ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 15 Μαρτίου

13 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 16

14 1. OΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ NovoSeven 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ 2.1. Ποιοτική Σύνθεση Ανασυνδυασμένος Παράγοντας Πήξης VIIa. Ο ανθρώπινος παράγοντας VII κλωνοποιήθηκε και εκφράσθηκε σε νεφρικά κύτταρα νεογνού hamster (κύτταρα BHK). Ο ανασυνδυασμένος παράγοντας VII εκκρίνεται από τα κύτταρα ΒΗΚ και ενεργοποιείται κατά τη διαδικασία της κάθαρσης. Ο ανασυνδυασμένος παράγοντας VIIa με την ονομασία NovoSeven ομοιάζει κατά πολύ από πλευράς δομής με τον από το ανθρώπινο πλάσμα προερχόμενο ενεργοποιημένο παράγοντα VII. ΙΝΝ ονομασία : Eptacog alpha (activated) Διαλύτης : Ενέσιμο νερό Ph.Eur Ποσοτική Σύνθεση Recombinant Coagulation Factor VIIa (rfviia) 240 K IU / Vial (αντιστοιχεί σε 4.8 mg / vial) Ενέσιμο νερό Ph. Eur. 8.5 ml Σημειώνεται ότι οι προαναφερθείσες μονάδες είναι διεθνείς μονάδες, οι οποίες μετρώνται σε αναφορά με το πρώτο διεθνές πρότυπο του FVIIa, 89/688. Ως εκ τούτου, δεν πρέπει οι μονάδες αυτές να εκληφθούν λανθασμένα ως μονάδες έκφρασης άλλων παραγόντων πήξης συμπεριλαμβανομένου και του FVII. 1 ΚIU ισοδυναμεί με 1000 IU (Διεθνείς Μονάδες). Μετά από την ανασύσταση με τον κατάλληλο όγκο διαλύτη, κάθε φιαλίδιο περιέχει 30 ΚIU/ml (0.6 mg/ml). 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Ο Ανασυνδυασμένος Παράγοντας Πήξης VIIa φέρεται ως σκόνη για ένεση. Μετά την ανασύσταση με το διατιθέμενο διαλύτη (ενέσιμο νερό Ph. Eur. 8.5 ml) το NovoSeven χορηγείται εφάπαξ (bolus) ενδοφλεβίως. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1. Θεραπευτικές Ενδείξεις Σε αιμορραγικά επεισόδια και στη χειρουργική αιμορροφιλικών ασθενών με κληρονομική ή επίκτητη αιμορροφιλία και ανασταλτές (inhibitors) στους παράγοντες πήξης (FVIII ή FIX) > 10 BU ή σε ασθενείς με τίτλο αντισωμάτων < 10 BU, οι οποίοι αναμένεται να έχουν υψηλή αναμνηστική απόκριση στον Παράγοντα Πήξης VIII ή στον Παράγοντα IX. 17

15 4.2. Δοσολογία και Τρόπος Χορήγησης Δοσολογία Εύρος δόσεων : Σε σοβαρά αιμορραγικά επεισόδια και στη χειρουργική Από 3-6 KIU ( μg) ανά kg βάρους σώματος σε εφάπαξ δόση χορηγούμενη ενδοφλεβίως (bolus). Χρόνος χορήγησης : 2-5 min. Διαστήματα μεταξύ των δόσεων : 2-3 ώρες αρχικά και στη συνέχεια 4-12 ώρες. Σοβαρά αιμορραγικά επεισόδια Η δοσολογία ποικίλλει ανάλογα με τον τύπο και τη σοβαρότητα των αιμορραγιών. Ως κατευθυντήρια οδηγία συνιστάται αρχική δοσολογία 4.5 KIU (90 μg) / kg βάρους σώματος η οποία μπορεί να χορηγηθεί καθ οδόν προς το νοσοκομείο όπου ο ασθενής θεραπεύεται συνήθως. Η συχνότητα των δόσεων πρέπει αρχικά να είναι κάθε δύο ώρες μέχρις ότου παρατηρηθεί κλινική βελτίωση. Αν ενδείκνυται συνέχιση της θεραπείας, τότε το διάστημα μεταξύ των δόσεων μπορεί να αυξηθεί στις 3 ώρες για 1 έως 2 ημέρες. Στη συνέχεια, το διάστημα μεταξύ των δόσεων μπορεί να αυξηθεί διαδοχικά σε 4, 6, 8 ή 12 ώρες για όσο χρονικό διάστημα θεραπείας έχει κριθεί ότι πρέπει να χορηγείται το φάρμακο. Ο χρόνος θεραπείας για ένα μείζον αιμορραγικό επεισόδιο μπορεί να είναι 2-3 εβδομάδες, μπορεί όμως να παραταθεί εφόσον δικαιολογείται από κλινικής πλευράς. Χειρουργική Μία αρχική δόση 4.5 KIU (90 μg) / kg βάρους σώματος πρέπει να χορηγείται αμέσως πριν τη διαδικασία. Η ίδια δόση πρέπει να επαναλαμβάνεται μετά από 2 ώρες και στη συνέχεια σε διαστήματα 2-3 ωρών για τις πρώτες 24 έως 48 ώρες αναλόγως της εγχείρησης και της κλινικής κατάστασης του ασθενούς. Σε μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις η δοσολογία πρέπει να συνεχίζεται με διαστήματα μεταξύ των δόσεων 2 έως 4 ωρών για 6 έως 7 ημέρες. Τα διαστήματα μεταξύ των δόσεων μπορεί στη συνέχεια να αυξηθούν σε 6-8 ώρες για 2 επιπλέον εβδομάδες θεραπείας. Η θεραπεία ασθενών που υφίστανται μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις πρέπει να διαρκεί 2 έως 3 εβδομάδες μέχρις επούλωσης του τραύματος. Σε ασθενείς με ανασταλτές στον παράγοντα ΙΧ, ή με επίκτητα αντισώματα στον παράγοντα VIII, εμπειρία από τη χρήση NovoSeven υπάρχει μόνο σε μικρές χειρουργικές επεμβάσεις. Ηπια έως μέτρια αιμορραγικά επεισόδια Στη ρύθμιση της κατ οίκον θεραπείας, αρχικά δόσεις παρέμβασης της τάξης των 4.5 KIU/ kg βάρους σώματος (90 μg) / kg βάρους σώματος) έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικές στην θεραπεία ηπίων έως μετρίων αιμορραγιών των αρθρώσεων, των μυών και του δερματικού βλεννογόνου. Η θεραπεία με 1-3 δόσεις χορηγήθηκε με διαστήματα 3 ωρών μεταξύ των δόσεων, ώστε να επιτευχθεί αιμόσταση και 1 επιπρόσθετη δόση χορηγήθηκε για τη διατήρηση της αιμόστασης. Η διάρκεια της κατ οίκον θεραπείας δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τις 24 ώρες Χορήγηση 18

16 Κάνετε τη διάλυση όπως περιγράφεται στο κεφ. 6.6 και χορηγήστε με εφάπαξ ενδοφλέβια ένεση (bolus). Το NovoSeven δεν πρέπει να αναμειγνύεται με διαλύματα έγχυσης ή να χορηγείται στάγδην. 19

17 4.3. Αντενδείξεις Γνωστή υπερευαισθησία σε πρωτεΐνες ποντικών, χάμστερς ή βοοειδών, ενδεχομένως συνιστά αντένδειξη στη χορήγηση του NovoSeven Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Σε παθολογικές καταστάσεις κατά τις οποίες ο παράγοντας των ιστών μπορεί να αναμένεται να εμφανιστεί στην κυκλοφορία, υπάρχει το ενδεχόμενο σχηματισμού θρόμβου ή αύξηση της προαγωγής της Διάχυτης Ενδαγγειακής Πήξης (DIC) σε συσχετισμό με τη θεραπεία με NovoSeven. Τέτοιες καταστάσεις μπορεί να αφορούν ασθενείς με προχωρημένη αρτηριοσκλήρυνση, σοβαρούς τραυματισμούς, σηψαιμία, ή Διάχυτη Ενδαγγειακή Πήξη (DIC) και χειρουργικές επεμβάσεις με μείζονα καταστροφή των ιστών. Επειδή ο Ανασυνδυασμένος Παράγοντας Πήξης VII NovoSeven περιέχει ίχνη IgG ποντικού (max : 1.2 ng / mg rfviia), βόεια IgG (max : 30 ng / mg rfviia), και άλλα υπόλοιπα καλλιέργειας πρωτεϊνών (πρωτεΐνες ορού χάμστερ και βόειας προέλευσης : μέγιστο σύνολο 20 ng πρωτεΐνης/mg rfviia), υπάρχει μία οριακή πιθανότητα οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με το συγκεκριμένο προϊόν, να αναπτύξουν υπερευαισθησία σε αυτές τις πρωτεΐνες. Σε περίπτωση σοβαρών αιμορραγιών, το προϊόν πρέπει να χορηγείται σε νοσοκομεία ειδικευμένα στη θεραπεία των αιμορροφιλικών ασθενών με ανασταλτές στον Παράγοντα Πήξης VIII ή ΙΧ, ή εάν αυτό δεν είναι δυνατό, η θεραπεία να γίνεται σε στενή συνεργασία με ιατρό ειδικευμένο στη θεραπεία της αιμορροφιλίας. Στην περίπτωση ήπιων ή μετρίως σοβαρών αιμορραγικών επεισοδίων, το προϊόν μπορεί να χορηγείται κατ οίκον. Εν τούτοις, το τελευταίο πρέπει να γίνεται μόνο σε στενή συνεργασία με το Κέντρο Αιμορροφιλίας, όπου ο ασθενής παρακολουθείται τακτικά. Ολες οι χρήσεις του NovoSeven και τα αποτελέσματα από τη θεραπεία πρέπει να αναφέρονται τηλεφωνικά στο επιβλέπον νοσοκομείο. Η διάρκεια της κατ οίκον θεραπείας δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 24 ώρες. Αν η αιμορραγία δεν ελέγχεται, η νοσοκομειακή φροντίδα είναι υποχρεωτική Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Παραμένει άγνωστος ο κίνδυνος πιθανής αλληλεπίδρασης μεταξύ του NovoSeven και υψηλών συμπυκνωμάτων παραγόντων πήξης. Η ταυτόχρονη χορήγηση συμπυκνωμάτων συμπλόκων προθρομβίνης ενεργοποιημένων ή μη, πρέπει να αποφεύγεται. Εχει αναφερθεί ότι αντιινωδολυτικά φάρμακα μειώνουν την απώλεια αίματος σε χειρουργικές επεμβάσεις αιμορροφιλικών ασθενών ιδιαίτερα σε περιοχές πλούσιες σε ινωδολυτική δραστηριότητα, όπως η στοματική κοιλότητα. Η προκαταρκτική εμπειρία δείχνει επίσης, ότι η ταυτόχρονη χρήση αντιινωδολυτικών σε ελάσσονες και μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις είναι ασφαλής από κλινικής πλευράς. Εργαστηριακές δοκιμασίες 20

18 Ο συσχετισμός μεταξύ του χρόνου προθρομβίνης (ΡΤ), του χρόνου ατελώς ενεργοποιημένης θρομβοπλαστίνης (αρττ) και των επιπέδων της FVII : C (δράση επί της πήξης) στο πλάσμα, έχει διερευνηθεί σε ένα κεντρικό εργαστήριο. Σε καμμία από τις μετρήσεις δεν πιστοποιήθηκε το θεραπευτικό εύρος. Η FVII : C μετρήθηκε σε σύστημα πήξης ενός σταδίου το οποίο περιείχε πλάσμα χωρίς παράγοντα VII (ανοσολογικά αφαιρεμένο πλάσμα Novo Nordisk A/S) και θρομβοπλαστίνη από εγκέφαλο κονίκλου (C, Manchester Comparative Reagents Ltd., U.K.). Η διαδικασία πήξης άρχισε με την προσθήκη θρομβοπλαστίνης και ιόντων Ca ++. Για τη βαθμονόμηση χρησιμοποιήθηκε συμπυκνωμένο κιτρικό πλάσμα από φυσιολογικούς υγιείς δότες και καθορίσθηκε αυθαιρέτως δραστικότητα της τάξης του 1 U/ml. Ο χρόνος προθρομβίνης (ΡΤ) μειώνεται στα 7 δευτερόλεπτα και φαίνεται ότι φθάνει στο ανώτατο όριο FVII : C στο πλάσμα της τάξης των 5 U/ml. Προκαταρκτικά δεδομένα δεικνύουν ότι η κλινική βελτίωση συνδέεται με μείωση του χρόνου προθρομβίνης (ΡΤ) κατά 3 έως 4 δευτερόλεπτα από τη βασική τιμή όπως επίσης ότι η μείωση αυτή διατηρείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με θεραπευτικές δόσεις. Ο χρόνος προθρομβίνης (ΡΤ) δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί προκειμένου να διαφοροποιήσει τα επίπεδα FVII : C του πλάσματος σε υψηλότερα των 5 U/ml. Η δοκιμασία ΡΤ διενεργείται σύμφωνα με τις οδηγίες που δίνονται στο Kit IL TEST (TM) PT - Fibrinogen το οποίο περιέχει: Calcium thromboplastin για τον ταυτόχρονο in vitro προσδιορισμό του χρόνου προθρομβίνης (ΡΤ) και του ινωδογόνου στο πλάσμα από το Εργαστήριο. ΠΡΟΣΟΧΗ: Οι πενικιλλίνες προκαλούν μείωση του χρόνου προθρομβίνης. Αν και η χορήγηση του NovoSeven μειώνει το χρόνο της ατελώς ενεργοποιημένης θρομβοπλαστίνης (αρττ), δεν παρατηρείται συνήθως ομαλοποίηση στις δόσεις ώστε να παρατηρηθεί κλινική βελτίωση. Η μέχρι σήμερα εμπειρία δεικνύει ότι μείωση δευτερολέπτων συνδέεται με κλινική βελτίωση αν και δεν είναι γνωστό αν ο αρττ εξυπηρετεί στην παρακολούθηση της θεραπείας. Η δοκιμασία aptt διενεργείται σύμφωνα με τις οδηγίες που δίνονται στο Kit IL TEST (TM) aptt - Micronized Silica: Κεφαλίνη με micronized silica για τον in vitro προσδιορισμό του χρόνου της ατελώς ενεργοποιημένης θρομβοπλαστίνης (aptt) στο πλάσμα από το Εργαστήριο. Για όλες τις δοκιμασίες, διαφορετικές θρομβοπλαστίνες μπορεί να δώσουν διαφορετικά αποτελέσματα Χορήγηση κατά την κύηση και τη γαλουχία Από μία μελέτη αναπαραγωγής σε ζώα, συμπεραίνεται ότι ενδοφλέβια χορήγηση του NovoSeven σε άρρενες και θήλεις επίμυες σε δόσεις έως 3.0 mg (150KIU) / kg βάρους σώματος ημερησίως δεν επέδρασε επί των σεξουαλικών επιδόσεων, της γονιμότητας και της πολλαπλής κύησης. Δεν είναι γνωστό αν το NovoSeven μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε εγκύους ή να επηρεάσει την ικανότητα αναπαραγωγής. Το NovoSeven χορηγείται σε εγκύους μόνον εφόσον είναι απολύτως αναγκαίο. 21

19 Χορήγηση κατά τη γαλουχία Δεν είναι γνωστό αν το φάρμακο απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα, αλλά επειδή τα περισσότερα φάρμακα απεκκρίνονται, πρέπει να δίνεται προσοχή όταν το NovoSeven χορηγείται σε θηλάζουσες μητέρες Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Δεν υπάρχουν γνωστά αποτελέσματα Ανεπιθύμητες ενέργειες Κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών που διενεργήθηκαν σύνολο εκ 1940 επεισοδίων σε θεραπεία αξιολογήθηκε ως προς τις ανεπιθύμητες ενέργειες. Ποσοστό 8% των επεισοδίων είχε ως αποτέλεσμα μία ή περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες με αιτιώδη συσχετισμό. Κατά την ανάλυση ανά οργανικό σύστημα, η πλειονότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών σε αιτιώδη συσχετισμό με τη θεραπεία NovoSeven παρουσιάστηκε με μία επίπτωση της τάξης του 1% ή χαμηλότερη, πλην των ακολούθων συστημάτων του οργανισμού : αιμοπετάλια, αιμορραγία και θρόμβοι (4%), καρδιαγγειακό (3%) και το σύνολο του σώματος (2%). Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σε πιθανό συσχετισμό με τη θεραπεία περιελάμβαναν νεφρική ανεπάρκεια, αταξία, ηπατική δυσλειτουργία, αγγειακές και εγκεφαλικές διαταραχές, στηθαγχικό πόνο, υπερκοιλιακή ταχυκαρδία, κυκλοφορική καταπληξία, θρομβοφλεβίτιδα, πνευμονική εμβολή, και διάχυτη ενδαγγειακή πήξη. Οι πλέον συχνά αναφερθείσες πιθανώς συσχετιζόμενες και σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν υπέρταση, πυρετός, πονοκέφαλος, επίσταξη και δερματικές αντιδράσεις (π.χ. ερύθημα, κνησμός). Ενας ασθενής με έλλειψη FVII ανέπτυξε αντισώματα στον παράγοντα VII κατά την διάρκεια της θεραπείας με NovoSeven Υπερδοσολογία Από τη χρήση του φαρμάκου σε ανθρώπους δεν αναφέρθηκαν θρομβωτικές επιπλοκές από υπερδοσολογία, ακίμη και μετά από εκ λάθους χορήγηση 800 μg / ( 40 KIU / kg βάρους σώματος). 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία : Παράγοντες πήξης., Κωδικός : ATC : B02BD08 To NovoSeven περιέχει Ενεργοποιημένο Ανασυνδυασμένο Παράγοντα Πήξης VII. Ο ρόλος του FVIIa στο μηχανισμό προαγωγής της αιμόστασης περιλαμβάνει απ ευθείας ενεργοποίηση του FX σε FXa διά της οποίας στη συνέχεια αρχίζει η μετατροπή της προθρομβίνης σε θρομβίνη οδηγώντας στο σχηματισμό αιμοστατικού θρόμβου με τη ματατροπή του ινωδογόνου σε ινώδες. 22

20 Επιπροσθέτως, ο FVIIa ενεργοποιεί τον FIX σε FIXa. Κατ ακολουθία λοιπόν το αποτέλεσμα της φαρμακοδυναμικής δράσης του FVIIa πρέπει να προκαλεί αυξημένο σχηματισμό FIXa, FXa όπως επίσης και θρομβίνης. Εν τούτοις, ο παράγων FVIIa είναι ουσιαστικά ανενεργός εκτός αν σχηματίσει σύμπλοκο με παράγοντα των ιστών/φωσφολιπίδιο, το οποίο εμφανίζεται τοπικά μετά από τραυματισμό του αγγειακού τοιχώματος. Επομένως η δραστηριότητα του ανασυνδυασμένου παράγοντα FVIIa θα αυξήσει μόνο την τοπική αιμόσταση. Η συστηματική ενεργοποίηση του συστήματος πήξης μπορεί να συμβεί σε ασθενείς με υποκείμενες νόσους προδιαθέτοντάς τους έτσι σε Διάχυτη Ενδαγγειακή Πήξη (DIC) Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Με τη χρήση δοκιμασίας πήγματος η φαρμακοκινητική διερευνήθηκε σε 25 μη αιμορραγικά επεισόδια και σε 5 αιμορραγικά. Το NovoSeven χορηγήθηκε σε εφάπαξ δόσεις των 17.5 μg (0.875 KIU) 35 μg(1.75 KIU) και 70 μg (3.5 KIU) / kg βάρους σώματος. Στις πιο πάνω δόσεις, η φαρμακοκινητική του NovoSeven ακολούθησε την αρχή της γραμμικότητας. Η δράση του FVII στο μηχανισμό πήξης μετρήθηκε στο πλάσμα πριν και μετά από 24ωρη χορήγηση και αναλύθηκε. Σε μη αιμορραγικά επεισόδια ο μέσος όγκος κατανομής στη σταθεροποιημένη κατάσταση (steady state) και στην απομάκρυνση ήταν 106 και 122 ml/kg, στα δε αιμορραγικά 103 και 121 ml/kg αντίστοιχα. Η μέση κάθαρση ήταν 31.0 ml/h Χ kg στα μη αιμορραγικά επεισόδια, στα δε αιμορραγικά 32.6 ml/h Χ kg. Η απομάκρυνση του φαρμάκου περιεγράφη επίσης από το μέσο χρόνο παραμονής και το χρόνο ημίσειας ζωής. Σε μη αιμορραγικά επεισόδια ο μέσος χρόνος παραμονής ήταν 3.44 ώρες και ο χρόνος ημίσειας ζωής 28.9 h (μέσες τιμές). Σε αιμορραγικά επεισόδια η απομάκρυνση ήταν ταχύτερη, καθ ότι ο χρόνος παραμονής στο πλάσμα ήταν 2.97 h και ο χρόνος ημίσειας ζωής 2.30 h (μέσες τιμές). Στα μη αιμορραγικά επεισόδια η in vivo μέση αποκατάσταση των επιπέδων στο πλάσμα ήταν 45.6%, στα δε αιμορραγικά 43.5%. Η σημαντική διαφορά μεταξύ των πιο πάνω τιμών καταδεικνύει μία κατανάλωση του rfviia σε συσχετισμό με τη βλάβη των ιστών Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια Ολα τα ευρήματα στο πρόγραμμα της προκλινικής ασφάλειας συνδέονται με το αποτέλεσμα από τη φαρμακολογική δράση του Ανασυσταμένου Παράγοντα Πήξης FVIIa. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Sodium Chloride Calcium Chloride Dihydrate Glycylglycine Polysorbate 80 Mannitol 23

21 Μετά την ανασύσταση με τον κατάλληλο όγκο διαλύτη (ενέσιμο νερό Ph. Eur.) κάθε ένα φιαλίδιο περιέχει : NovoSeven 30 KIU/ml (0.6 mg/ml) Sodium Chloride Dihydrate 3 mg/ml Calcium Chloride Dihydrate 1.5 mg/ml Glycylglycine 1.3 mg/ml Polysorbate mg/ml και Mannitol 30 mg/ml 6.2. Ασυμβατότητες To NovoSeven δεν πρέπει να αναμειγνύεται με διαλύματα έγχυσης ή να χορηγείται στάγδην Διάρκεια ζωής α. Ετοιμο προϊόν: 3 χρόνια β. Ανασυσταμένο προϊόν : Πρέπει να χορηγείται μέσα σε 3 ώρες από την ανασύσταση Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος To NovoSeven πρέπει να διατηρείται στο ψυγείο μεταξύ 2 ο C και 8 ο C. Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται μετά την ημερομηνία λήξης. Η κατάψυξη πρέπει να αποφεύγεται προκειμένου να προληφθεί βλάβη στο φιαλίδιο με το διαλύτη. Δεν πρέπει επίσης να εκτίθεται απ ευθείας στον ήλιο Φύση και συστατικά του περιέκτη Φιαλίδια με το NovoSeven Από γυαλί τύπου Ι Ph. Eur. κλεισμένα με πώμα από βρωμοβουτυλικό ελαστικό και κάλυμμα από αλουμίνιο. Τα κλειστά φιαλίδια είναι σφραγισμένα με πλαστικό καπάκι (snap-off) από πολυπροπυλένιο. 24

22 Φιαλίδια με το διαλύτη Από γυαλί τύπου Ι Ph. Eur. κλεισμένα με ελαστικό δίσκο από βρωμοβουτύλιο και τεφλόν, και κάλυμμα από αλουμίνιο. Τα κλειστά φιαλίδια με το διαλύτη είναι, τέλος, σφραγισμένα με πλαστικό καπάκι (snap-off) από πολυπροπυλένιο. Σύριγγα για την ανασύσταση και χορήγηση Η σύριγγα μίας χρήσης είναι από πολυπροπυλένιο σε μέγεθος 12 ml. 6.6 Οδηγίες χρήσης/χειρισμού και απόρριψης Ανασύσταση Να χρησιμοποιείτε πάντοτε άσηπτη τεχνική. 1. Φέρατε το NovoSeven (σκόνη προς παρασκευή ενέσιμου) και το διαλύτη (ενέσιμο νερό Ph. Eur.) σε θερμοκρασία δωματίου (όχι πάνω από 37 ο C). 2. Αφαιρέστε το καπάκι από τα φιαλίδια με την σκόνη και το διαλύτη και αφήστε εκτεθειμένο το κεντρικό ελαστικό τμήμα του πώματος. 3. Καθαρίστε τα πώματα με ένα βαμβάκι με οινόπνευμα και αφήστε τα να στεγνώσουν πριν τα χρησιμοποιήσετε. 4. Για να βγάλετε τη βελόνα από τη συσκευασία, πιέστε το άκρο της. Βγάλτε το προστατευτικό κάλυμμα από τη βελόνα και προσαρμόστε τη στη σύριγγα μιάς χρήσης που είναι μέσα στο κουτί. 5. Τραβήξτε πίσω το έμβολο, ώστε να εισχωρήσει ο αέρας μέσα στη σύριγγα. 6. Τρυπήστε με τη βελόνα το κέντρο του ελαστικού πώματος του φιαλιδίου με το διαλύτη και ενέσατε αέρα μέσα στη φιάλη. Στη συνέχεια, κρατήστε τη φιάλη ανάποδα και τραβήξτε το περιεχόμενό της μέσα στη σύριγγα. 7. Ενέσατε το διαλύτη μέσα στο φιαλίδιο με την σκόνη, τρυπώντας στο κέντρο του ελαστικού πώματος (η φιάλη με την σκόνη δεν περιέχει κενό). 8. Γυρίστε απαλά μέχρις ότου διαλυθεί. Η εσωκλειόμενη στη συσκευασία σύριγγα μιάς χρήσης προορίζεται για την ανασύσταση και χορήγηση του προϊόντος. To NovoSeven προορίζεται μόνο για ενδοφλέβια bolus ένεση και δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα διαλύματα έγχυσης ή να χορηγείται στάγδην. Να χορηγείται κατά προτίμηση αμέσως ή το πολύ εντός τριών (3) ωρών μετά από την ανασύσταση. Το υλικό της σύριγγας μιάς χρήσης είναι συμβατό με το ανασυσταμένο προϊόν αλλά το τελευταίο δεν πρέπει να διατηρείται μέσα σε πλαστικές σύριγγες. 25

23 Τα φάρμακα που χορηγούνται παρεντερικά πρέπει πριν από τη χορήγηση να ελέγχονται μακροσκοπικά για τυχόν αιωρούμενα σωματίδια ή αποχρωματισμό εφόσον το επιτρέπουν το διάλυμα και ο περιέκτης. 26

24 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Novo Nordisk A/S DK Bagsvaerd Denmark 8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΚΑΤΑΧΩΡΗΣΗΣ ΣΤΟ ΚΟΙΝΟΤΙΚΟ ΜΗΤΡΩΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΙΟΝΤΩΝ EU/1/96/006/ ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ 23 Φεβρουαρίου ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 15 Μαρτίου