Αποτελεσματικότητα και Ανεπιθύμητες Ενέργειες Αντιγλαυκωματικών Φαρμάκων και η Σημασία της Συμμόρφωσης στη Θεραπευτική Αγωγή

Transcript

1 Αποτελεσματικότητα και Ανεπιθύμητες Ενέργειες Αντιγλαυκωματικών Φαρμάκων και η Σημασία της Συμμόρφωσης στη Θεραπευτική Αγωγή Αναστάσιος-Γεώργιος Π. Κώνστας Καθηγητής Οφθαλμολογίας, Α & Γ Πανεπιστημιακές Οφθαλμολογικές Κλινικές, Α.Π.Θ.

2 Βασικά Σημεία Ομιλίας Θεμελιώδη χαρακτηριστικά επιτυχούς φαρμακευτικής αγωγής (ΦΑ) σήμερα Αποτελεσματικότητα και ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ) αντιγλαυκωματικών φαρμάκων Σημασιά της συμμόρφωσης στην αγωγή Βελτιστοποίηση θεραπευτικού αλγόριθμου

3 Ενδοφθάλμια Πίεση (ΕΟΠ) και Γλαύκωμα Σήμερα η άνοδος της ενδοφθάλμιας πίεσης (ΕΟΠ) είναι ο κύριος παράγοντας κινδύνου για την εμφάνιση/επιδείνωση του γλαυκώματος Περιορισμένες γνώσεις των χαρακτηριστικών της ΕΟΠ πριν και μετά τη διάγνωση και αγωγή (το επίπεδο παθολογικής ΕΟΠ συχνά παραμένει άγνωστο στον κάθε ασθενή) European Glaucoma Society Guidelines 2014; Clement et al Surv Ophthalmol 2014

4 Μείωση ΕΟΠ στο Γλαύκωμα Ο μόνος παράγοντας κινδύνου που μπορούμε να επηρεάσουμε στο γλαύκωμα ανοιχτής γωνίας είναι η ΕΟΠ Διαχρονικά η σημαντική μείωση της ΕΟΠ έχει τεκμηριωθεί ως αποτελεσματική παρέμβαση σε όλο το φάσμα της πάθησης Ο μοναδικός θεραπευτικός στόχος σήμερα De Moraes et al Prog Retin Eye Res 2017; AGIS Am J Ophthalmol 2000

5 Αντιμετώπιση Γλαυκώματος Σήμερα η συντριπτική πλειοψηφία των γλαυκωματικών ασθενών διεθνώς αντιμετωπίζεται με δια βίου ΦΑ Η ερώτηση-κλειδί επομένως είναι πόσο επιτυχής είναι η φαρμακευτική αντιμετώπιση του γλαυκώματος στο πέρασμα του χρόνου; Konstas et al Glaucoma Eds Shaarawy T, Sherwood M, Hitchings R, Crowston J Elsevier 2014

6 Βαθμός Επιτυχίας ΦΑ στο Γλαύκωμα; Δυσχερής η καταγραφή της πραγματικής επιτυχίας της μακροχρόνιας ΦΑ στο γλαύκωμα...

7 Συχνή η Αποτυχία της Δια Βίου ΦΑ

8 Παράμετροι Υπονόμευσης της ΦΑ Συνταγογράφηση Αγωγής Ανεπαρκής δράση/μειωμένη ανοχή ΦΑ Μη συμμόρφωση στη ΦΑ

9 Εμπόδια στην Επιτυχία της ΦΑ Με την πάροδο του χρόνου μειώνεται η επιτυχία της ΦΑ ιδίως όταν από μονοθεραπεία περνάμε σε συνδυασμένες επιλογές ΦΑ Σημαντικός φραγμός η φύση του γλαυκώματος (ασυμπτωματική, δια βίου νόσος) Τι χρειαζόμαστε λοιπόν για επιτυχή ΦΑ; De Moraes et al Prog Retin Eye Res 2017; Konstas et al Adv Ther 2017

10 Αποτελεσματικότητα και ΑΕ Φαρμακευτικής Αγωγής

11 Φαρμακευτική Αγωγή (ΦΑ) στο Γλαύκωμα Η μοναδική τεκμηριωμένη αντιμετώπιση του γλαυκώματος σήμερα είναι η μείωση της ενδοφθάλμιας πίεσης (ΕΟΠ) Θέτουμε μια πίεση στόχο σε κάθε ασθενή με βάση μια σειρά από παράγοντες κινδύνου Εξατομικευμένη ΦΑ (μονοθεραπεία και σε περίπτωση αποτυχίας συνδυασμένη αγωγή) EGS Guidelines 2014

12 Θεραπεία και Διάρκεια Έκθεσης Η αύξηση του προσδόκιμου επιβίωσης των ασθενών μας αυξάνει την χρονική έκθεση των ασθενών στη πάθηση και στην ΦΑ, επομένως αυξάνοντας τις πιθανότητες απώλειας όρασης Η αυξημένη έκθεση πρέπει να συνυπολογιστεί στους αλγόριθμους θεραπείας De Moraes et al Prog Retin Eye Res 2017; Hollo et al Drugs 2018

13 Αποφολιδωτικό Γλαύκωμα (ΓΑ) στην Ελλάδα Σημαντικό πρόβλημα η συχνή παρουσία ΓΑ Η Thessaloniki Eye Study κατέγραψε αποφολίδωση στο 11.9% των ατόμων άνω των 60 ετών Επιπολασμός γλαυκώματος 5,5% (57,1% αδιάγνωστοι) Συχνότερα γλαύκωμα με χειρότερη πρόγνωση Topouzis et al Am J Ophthalmol 2007; Topouzis et al Am J Ophthalmol 2009

14 Παράμετροι Επιτυχούς ΦΑ Αποτελεσματικότητα Ανοχή Συμμόρφωση

15 Μονοθεραπεία Εκλογής στην Ευρώπη Οι περισσότεροι ασθενείς αντιμετωπίζονται με μία προσταγλανδίνη (λατανοπρόστη, τραβοπρόστη, ταφλουπρόστη, βιματοπρόστη) Η τιμολόλη (β-αναστολέας) δημοφιλής ως μονοθεραπεία σε κάποιες χώρες Σταθεροί συνδυασμοί δημοφιλείς επιλογές στη συνδυασμένη θεραπεία του γλαυκώματος

16 Μετα-ανάλυση Αποτελεσματικότητας ΦΑ Generic Product Absolute Change (mmhg) Relative Change (%) Mean Difference from Baseline 95% Confidence Limits Mean Difference from Baseline 95% Confidence Limits Timolol Trough to to -25 Timolol Peak to to -25 Brimonidine Trough to -3, to -14 Brimonidine Peak to to -22 Brinzolamide Trough to to -15 Brinzolamide Peak to to -15 Dorzolamide Trough to to -15 Dorzolamide Peak to to -20 Latanoprost Trough to to -26 Latanoprost Peak to to -29 Travoprost Trough to to -25 Travoprost Peak to to -29 Bimatoprost Trough to to -27 Bimatoprost Peak to to -31 van der Valk et al Ophthalmology 2005

17 Αποτελεσματικότητα ΦΑ στο Γλαύκωμα Με βάση την μείωση της ΕΟΠ στο μέγιστο και ελάχιστο σημείο δράσης οι πιο αποτελεσματικές επιλογές ήταν οι προσταγλανδίνες και η τιμολόλη 0,5% Μικρότερη μείωση ΕΟΠ διαπιστώθηκε με τους τοπικούς αναστολείς καρβονικής ανυδράσης (ντορζολαμίδη, μπρινζολαμίδη) και με τη βριμονιδίνη

18 24ωρη Μείωση ΕΟΠ των Μονοθεραπειών % 27% 24% 19% 19% 14% Bimatoprost Travoprost Latanoprost Timolol Dorzolamide 5 Brimonidine 0 IOP Reduction % From Baseline Stewart et al Ophthalmology 2008

19 24ωρη Αποτελεσματικότητα ΦΑ Με βάση την 24ωρη αποτελεσματικότητα των μονοθεραπειών οι πλέον επιτυχείς επιλογές ήταν οι προσταγλανδίνες Μικρότερη μείωση 24ωρης ΕΟΠ από την τιμολόλη και τη βριμονιδίνη (εμφανίζουν μειωμένη υποτονική δράση το βράδυ)

20 Ντορζολαμίδη: Μεγαλύτερη Δράση το Βράδυ Stewart et al Ophthalmology 2008

21 Επιλογή Αρχικής ΦΑ Στους περισσότερους ασθενείς διεθνώς επιλογή μεταξύ μίας προσταγλανδίνης και τιμολόλης Πολλοί παράγοντες επηρεάζουν αυτή την επιλογή (όχι πάντα λογικοί, π.χ. κόστος) Ανεπαρκή δημοσιευμένα δεδομένα για τη μακροχρόνια αποτελεσματικότητα της ΦΑ

22 Προσταγλανδίνες ως Πρώτη Επιλογή Πλεονέκτημα η βελτιστοποίηση 24ωρης υποτονικής δράσης με τις προσταγλανδίνες Βολικό δοσολογικό σχήμα (1χ1 το βράδυ) Μεγαλύτερη συστηματική ασφάλεια Σχετικό μειονέκτημα οι τοπικές παρενέργειες Konstas et al Am J Ophthalmol 2001; Quaranta et al Invest Ophthalmol Vis Sci 2006

23 ΑΕ Προσταγλανδινών Συχνές ΑΕ: ερυθρότητα οφθαλμών (υπεραιμία επιπεφυκότα), αίσθημα ξένου σώματος, κάψιμο, παροδική θόλωση της όρασης, μεταβολή χρώματος της ίριδος, πάχυνση βλεφαρίδων Σπάνιες ΑΕ: ξηρότητα, δακρύρροια, φωτοφοβία, κόκκινα βλέφαρα, ήπιο αίσθημα πόνου, αλλεργική δερματίτιδα Konstas et al Am J Ophthalmol 1999; Alm et al Clin Ophthalmol 2014

24 ΑΕ Τιμολόλης Συχνές ΑΕ: στικτή κερατοπάθεια, αίσθημα ξένου σώματος, αίσθημα ξηροφθαλμίας Σπάνιες ΑΕ: αλλεργική βλεφαρο-επιπεφυκίτιδα επιδείνωση συστηματικών παθήσεων όπως άσθμα και βραδυκαρδία (SOS), κατάθλιψη, διαταραχές ύπνου, σύγχυση, ελάττωση σεξουαλικής επιθυμίας κ.α. Lama et al Am J Ophthalmol 2002

25 Σύγκριση Τιμολόλης και Προσταγλανδινών Τιμολόλη PGs Μέση μείωση ΕΟΠ + 24ωρος Έλεγχος ΕΟΠ + Οφθαλμικές ΑΕ + Συστηματικές ΑΕ + Ταχυφυλαξία + Εμπειρία με αγωγή + Κόστος θεραπείας + Συμμόρφωση σε αγωγή??

26 Συνδυασμένη ΦΑ Όταν αποτυγχάνει η μονοθεραπεία στην επίτευξη της πίεσης στόχου και παρατηρείται επιδείνωση της οπτικής λειτουργίας Οι περισσότεροι γλαυκωματικοί ασθενείς θα χρειαστούν συνδυασμένη ΦΑ (70%) Μεγαλύτερη δυσκολία στην επίτευξη καλής ανοχής και διατήρηση της συμμόρφωσης

27 Ιδανική Συνδυασμένη ΦΑ Επιλογή σχήματος ΦΑ με βολική δοσολόγηση (χρήση 1-2 φορές) και καλή ανοχή που επιτυγχάνει επαρκή ρύθμιση της 24ωρης ΕΟΠ Χρήση σταθερών συνδυασμών αποτελεί κλειδί στην επιτυχία της συνδυασμένης ΦΑ Σημαντικά καλύτερη συμμόρφωση από την συνχορήγηση των συστατικών

28 Σταθεροί Συνδυασμοί στο Γλαύκωμα Ο ρόλος των ΣΣ θα ενισχυθεί στο μέλλον Πλεονέκτημα: βελτίωση συμμόρφωσης Ανώτερη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια από τη συνχορήγηση ΦΑ Βελτίωση μακροχρόνιας πρόγνωσης;

29 Παράγοντας Αποτυχίας της ΦΑ Τα συντηρητικά (ιδίως το BAK) εμφανίζουν τοξικότητα που δημιουργεί αυξανόμενο πρόβλημα με την εμφάνιση της νόσου της οφθαλμικής επιφάνειας (ΝΟΕ) Η ΝΟΕ λόγω χρόνιας ΦΑ ελαττώνει σημαντικά την μακροχρόνια ανοχή και επομένως την επιτυχία της ΦΑ Baudouin et al Prog Retin Eye Res 2010; Hollo et al Drugs 2018

30 Σημαντικό πρόβλημα: NOE λόγω ΦΑ

31 ΦΑ χωρίς Συντηρητικά (Preservative-Free) Οι θεραπευτικές επιλογές χωρίς συντηρητικά (PF) αποτελούν βήμα βελτιστοποίησης της ΦΑ Βελτιώνουν την ανοχή της ΦΑ και επομένως την συμμόρφωση και αποτελεσματικότητα Το μέλλον της ΦΑ στο γλαύκωμα θα είναι 100% χωρίς συντηρητικά Konstas & Hollo Expert Opin Pharmacother 2016

32 Η Σημασία της Συμμόρφωσης στην Επιτυχία της Φαρμακευτικής Αγωγής

33 ΦΑ και Συμμόρφωση Η συμμόρφωση αναγνωρίζεται σήμερα ως ο ζωτικός συνδετικός κρίκος μεταξύ συνταγογράφησης και επιτυχούς αγωγής Βελτίωση του ποσοστού συμμόρφωσης αποτελεί μια σημαντική πρόκληση για τους κλινικούς και τη φαρμακοβιομηχανία Hollo et al Drugs 2017

34 Ανεπαρκής Συμμόρφωση στο Γλαύκωμα Δημοσιευμένη πληροφόρηση δείχνει ότι η ανεπαρκής συμμόρφωση/χρήση ΦΑ (28-54%) αποτελεί σημαντική αιτία απώλειας όρασης Σημαντικό διαχρονικό εμπόδιο στη επίτευξη επιτυχούς μακροχρόνιας τοπικής θεραπείας στον γλαυκωματικό ασθενή Konstas et al Eye 2000; Olthoff et al Ophthalmology 2005; Lacey et al Eye 2009

35 Η Συμμόρφωση Κομβική Παράμετρος

36 Βελτίωση Συμμόρφωσης με χρήση ΣΣ Adherence 3 Months Adherence 6 Months Fixed Unfixed Fixed Unfixed % 61.2% Fixed Unfixed % Fixed 57.4% Unfixed Fixed (n=71) Unfixed (n=71) P-Value 3M Adherence % M Adherence %

37 ΣΣ έναντι Συνχορήγησης ΦΑ Σημαντικά καλύτερη συμμόρφωση με τη χρήση σταθερού συνδυασμού: 60% vs 43% Αλλά ίδια μείωση ΕΟΠ (-7.3 vs -7.4 mm Hg)! Ανησυχητικό το ότι η μέτρηση ΕΟΠ στη κλινική δεν σχετίζεται με το βαθμό συμμόρφωσης ( white coat compliance ) Barnebey & Robin Am J Ophthalmol 2017

38 Πλασματική Εικόνα Ελέγχου ΕΟΠ; Φαίνεται ότι οι ασθενείς συχνά εμφανίζουν πλασματικά βελτιωμένη συμμόρφωση στην ΦΑ πριν από μία επίσκεψη στον οφθαλμίατρο! Η συμμόρφωση της ιατρικής μπλούζας πριν από την επίσκεψη μπορεί να θολώνει την εικόνα του υποτονικού ελέγχου Cramer et al Arch Intern Med 1990; Feldman et al J Am Acad Dermatol 2007

39 Βελτιστοποίηση Θεραπευτικού Αλγόριθμου

40 Βελτιώνοντας την Αρχική Επιλογή ΦΑ Αποφάσεις για ΦΑ επιλογής πρέπει να στηρίζονται σε τεκμηριωμένα κλινικά δεδομένα Δύσκολη η εκτίμηση της πραγματικής υποτονικής δράσης της δια βίου ΦΑ Συχνά υπερεκτιμούμε την υποτονική δράση των θεραπευτικών επιλογών μας Konstas et al Adv Ther 2016

41 Ιδανικός Θεραπευτικός Αλγόριθμος Έναρξη ΦΑ με μια προσταγλανδίνη Αλλαγή, ή πρόσθεση ΦΑ όταν διαπιστώσουμε ανεπαρκή έλεγχο πίεσης στόχου Συνεχής, κριτική επανεκτίμηση της πραγματικής αποτελεσματικότητας, ανοχής και συμμόρφωσης στο επιλεγόμενο σχήμα ΦΑ

42 Επιλογή Συνδυασμένης ΦΑ; Δυσχερής στόχος στην κλινική πράξη! Στόχευση: αποτελεσματικότητα, ανοχή και συμμόρφωση με τις επιλογές ΦΑ Επιλογή ΣΣ για βολική δοσολόγηση και βελτίωση της ανοχής της συνδυασμένης ΦΑ Καλύτερη επιλογή μακροχρόνιας συνδυασμένης ΦΑ είναι χωρίς συντηρητικά Konstas et al Adv Ther 2017; Hollo et al Drugs 2018

43 ΦΑ Χωρίς Συντηρητικά Το βασικό εμπόδιο για την ευρεία χρήση ΦΑ χωρίς συντηρητικά είναι το υψηλότερο κόστος αυτών των κολλυρίων (unit dose) Πολιτική πίεση για συνταγογράφηση με κολλύρια χαμηλότερου κόστους (generics) Επιπλέον, σχετικά περιορισμένες επιλογές (πρόσφατα απόσυρση Cosopt PF)

44 Η Ανεπιτυχής ΦΑ Κοστίζει Αλλά, η πλέον ακριβή θεραπεία είναι τελικά η θεραπεία που δεν δουλεύει! Το κόστος της δια βίου ΦΑ είναι μικρό μερίδιο του συνολικού πραγματικού κόστους της φροντίδας ενός γλαυκωματικού ασθενή Με την επιδείνωση της πάθησης 5 φορές μεγαλύτερο το κόστος της χρόνιας ΦΑ Bramley et al Arch Ophthalmol 2009; Konstas Euro Times editorial 2018 (in press)

45 Η Ανεπιτυχής ΦΑ Κοστίζει Τα κολλύρια με συντηρητικά (ιδίως τα γενόσημα) οδηγούν σε συχνότερη εμφάνιση ΝΟΕ Συνεπώς θα επιβαρύνουν την ανοχή, συμμόρφωση και τελικά την επιτυχία της ΦΑ Η ανεπιτυχής ΦΑ, η χειρουργική επέμβαση και η απώλεια όρασης αποτελούν πολύ μεγαλύτερο οικονομικό βάρος δια βίου

46 Πραγματικό Κόστος Ανεπιτυχούς ΦΑ; Το συνολικό κόστος της ΦΑ του γλαυκώματος ανεβαίνει κατά αντιστοιχία με τον βαθμό απώλειας όρασης και ταυτόχρονα αυξάνει σημαντικά η πιθανότητα αρνητικών συνεπειών (κατάθλιψη, πτώσεις, κατάγματα, ατυχήματα κ.τ.λ.) το κόστος των οποίων δεν έχει συνυπολογιστεί έως τώρα Lee et al Arch Ophthalmol 2006; Bramley et al Arch Ophthalmol 2009

47 Κλειδιά Επιτυχίας ΦΑ Στοχευμένες επιλογές ΦΑ με βάση την δημοσιευμένη 24ωρη αποτελεσματικότητα Επιλογές ΦΑ με κριτήριο την καλή μακροχρόνια ανοχή και ικανοποιητική συμμόρφωση των γλαυκωματικών ασθενών Αποτελεσματικές επιλογές ΦΑ με λογικό βάρος θεραπείας (burden of therapy)

48 Ευχαριστώ Πολύ