Επίδραση αναιμίας, λευκοκυττάρωσης και θρομβοκυττάρωσης στην επιβίωση ασθενών μετά από εκτομή καρκίνου του πνεύμονα

Transcript

1 Πρωτότυπη Εργασία Επίδραση αναιμίας, λευκοκυττάρωσης και θρομβοκυττάρωσης στην επιβίωση ασθενών μετά από εκτομή καρκίνου του πνεύμονα Tatjana N. Adžić 1, Gordana D. Radosavljević-Ašić 1, Jelena M. Stojšić 2, Dragica P. Pešut 1, Demosthenes Bouros 3 1 Clinic of Pneumonology, Department of Oncology, Clinical Centre of Serbia, Belgrade, Serbia 2 Department for Pneumonology and thoracic pathology, Service for pathology, Clinical Centre of Serbia, Belgrade, Serbia 3 Department of Pneumonology, Medical School, Democritus University of Thrace and University Hospital of Alexandroupolis, Alexandroupolis Greece Λέξεις - Κλειδιά: - καρκίνος πνεύμονα - επιβίωση - αναιμία - θρομβοκυττάρωση - λευκοκυττάρωση Αλληλογραφία: Tatjana N. Adžić, Clinic for Pneumonology, Department of Oncology, Clinical Centre of Serbia, Belgrade, Serbia, Tel/fax: , adzic_tatjana@yahoo.com Περiληψη. Εισαγωγη: Σύμφωνα με παλαιότερες μελέτες, η προεγχειρητική λευκοκυττάρωση, αναιμία και θρομβοκυττάρωση συσχετίζονται με την πρόγνωση του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (nonsmall cell lung cancer, NSCLC). Στόχος της παρούσας μελέτης είναι ο καθορισμός της επίδρασης αυτών των παραμέτρων σε ασθενείς ηλικίας άνω και κάτω των 70 ετών. Υλικα και μεθοδος: Από ένα σύνολο ασθενών με χειρουργική εκτομή για NSCLC, κατά τη χρονική περίοδο από 2002 έως 2007, μελετήθηκαν 200 εκ των οποίων οι 93 ήταν ηλικίας μεγαλύτερης από 70 ετών. Αποτελεσματα: Η συχνότητα εμφάνισης προεγχειρητικής λευκοκυττάρωσης, αναιμίας και θρομβοκυττάρωσης ήταν 21% (42/200), 32,5% (65/200) και 16,5% (33/200), αντίστοιχα. Η 5ετής επιβίωση των ασθενών με και χωρίς λευκοκυττάρωση, αναιμία και θρομβοκυττάρωση ήταν 26,5% έναντι 27,4%, 28,9% έναντι 27,2% και 31,7% έναντι 26,6%. Και στις δύο ηλικιακές ομάδες, δεν διαπιστώθηκε σημαντική διαφορά στην 5ετή επιβίωση ανάλογα με τα ευρήματα αυτά. Αντίθετα, σημαντική διαφορά παρατηρήθηκε μεταξύ των ηλικιακών ομάδων στα επίπεδα αιμοσφαιρίνης στους τρεις (p = 0,0025), έξι (p <0,001) και δώδεκα (p = 0,033) μήνες μετεγχειρητικά. Η λευκοκυττάρωση, αναιμία και θρομβοκυττάρωση αποτελούσαν συχνότερα ευρήματα σε πιο πρώιμα στάδια του NSCLC και συσχετίστηκαν με περισσότερο εκτεταμένους τύπους χειρουργικών εκτομών. Συμπερασματα: Η προεγχειρητική αναιμία, λευκοκυττάρωση και θρομβοκυττάρωση δε συσχετίζονται με την επιβίωση των ασθενών, αν και ο προσδιορισμός τους είναι μια οικονομική εξέταση ρουτίνας. Οι παθολογικές τιμές αιματολογικών δεικτών στους νεοπλασματικούς ασθενείς δεν αποτελούν πάντα φαινόμενο σχετιζόμενο με τον όγκο. Πνεύμων 2011, 24(1):30-34.

2 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 24ος, Ιανουάριος - Μάρτιος Εισαγωγή Ο καρκίνος του πνεύμονα ευθύνεται για περισσότερους από 1 εκατομμύριο θανάτους νεοπλασματικής αιτιολογίας ετησίως σε παγκόσμιο επίπεδο 1. Περίπου 85% των ασθενών αυτών πάσχουν από μη μικροκυτταρικό καρκίνωμα του πνεύμονα (non-small-cell lung cancer, NSCLC) και, κατά τη διάγνωση, στην πλειοψηφία τους έχουν ήδη τοπική επέκταση ή μεταστατική νόσο. Μόλις το 35% των ασθενών με NSCLC διαγιγνώσκονται σε πρώιμο στάδιο της νόσου, το οποίο ορίζεται ως στάδιο Ι και ΙΙ, ενώ επιλεκτικά ορισμένοι ασθενείς σταδίου ΙΙΙΑ θεωρείται ότι έχουν χειρουργικά εξαιρέσιμη βλάβη 2. Αν και έχουν προταθεί διάφοροι προγνωστικοί παράγοντες για τους ασθενείς με NSCLC, η πλειονότητά τους αναφέρεται σε προχωρημένη ή μεταστατική νόσο 3. Παλαιότερες μελέτες έχουν δείξει ότι η προεγχειρητική λευκοκυττάρωση, αναιμία και θρομβοκυττάρωση συσχετίζονται με την πρόγνωση των ασθενών μετά από εκτομή για NSCLC 4. Ο προεγχειρητικός προσδιορισμός αυτών των αιματολογικών παραμέτρων αποτελεί μια εύκολη, διαθέσιμη, οικονομική εξέταση ρουτίνας. Στόχος της παρούσας μελέτης είναι η ανάλυση της επίπτωσης της προεγχειρητικής λευκοκυττάρωσης, αναιμίας και θρομβοκυττάρωσης στην επιβίωση των ασθενών μετά από χειρουργική εκτομή για NSCLC, σε δύο διαφορετικές ηλικιακές ομάδες. Ασθενείς και μέθοδος Στη μελέτη μας αναλύσαμε αναδρομικά τις περιπτώσεις 200 διαδοχικών ασθενών με καρκίνο πνεύμονα οι οποίοι υπεβλήθησαν σε χειρουργική εκτομή, μεταξύ των ετών 2002 έως Οι ασθενείς ακολούθως χωρίστηκαν σε δύο ομάδες, μεγαλύτερους και νεότερους από 70 ετών. Συγκεκριμένα, 107 ασθενείς ήταν 69 ετών (εύρος 42-69) και 93 ήταν 70 ετών (εύρος 70-78). Συνολικά, 161 (80,5%) ήταν άνδρες και 39 (19,5%) γυναίκες. Η περίοδος παρακολούθησης ήταν 1-84 μήνες, με μέση διάρκεια 25 μήνες. Τα αρχικά χαρακτηριστικά του δείγματος των ασθενών συνοψίζονται στον Πίνακα 1. Σχεδόν όλοι (95%) ταξινομήθηκαν σε κλίμακα 0 ή 1, σύμφωνα με το Eastern Cooperative Oncology Group. Η αξιολόγηση περιελάμβανε το ιστορικό του ασθενούς, την κλινική και παθολογοανατομική σταδιοποίηση και το βασικό εργαστηριακό έλεγχο αίματος. Η κλινική σταδιοποίηση στηρίχθηκε στα ευρήματα της βρογχοσκόπησης, της αξονικής τομογραφίας (computed tomography, CT) θώρακα, κοιλίας και εγκεφάλου, καθώς και του σπινθηρογραφήματος οστών. Η ιστολογική τυποποίηση έγινε σύμφωνα με τα κριτήρια Πίνακας 1. Χαρακτηριστικά των ασθενών. Αριθμός ασθενών (%) Ηλικία (έτη) Φύλο Άνδρες Γυναίκες Παθολογοανατομικό στάδιο I II III IV Ιστολογικός τύπος Καρκίνωμα εκ πλακωδών κυττάρων Αδενοκαρκίνωμα Μεγαλοκυτταρικό καρκίνωμα Πνευμονεκτομή Εκτεταμένη πνευμονεκτομή Λοβεκτομή Εκτεταμένη λοβεκτομή Διλοβεκτομή Εμβολεκτομή της ΠΟΥ, ενώ τα κλινικά και παθολογανατομικά στάδια καθορίστηκαν σύμφωνα με τη διεθνή ταξινόμηση κατά ΤΝΜ για τον καρκίνο του πνεύμονα 5,6. Το πρωτόκολλο της τυπικής παρακολούθησης των ασθενών περιελάμβανε αιματολογικές και εργαστηριακές εξετάσεις σε 3, 6 και 12 μήνες μετεγχειρητικά και στη συνέχεια ανά 6 μήνες για τα πρώτα 2 χρόνια και ανά 12 μήνες μέχρι το 5 ο έτος. Πριν τις χειρουργικές επεμβάσεις προσδιορίστηκαν ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων, τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης και ο αριθμός αιμοπεταλίων. Η λευκοκυττάρωση ορίστηκε ως αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων >10 x 10 9 /L, η αναιμία ως επίπεδο αιμοσφαιρίνης <130 g/l στους άνδρες και <120 g/l στις γυναίκες, ενώ η θρομβοκυττάρωση ορίστηκε ως αριθμός αιμοπεταλίων >420 x 10 9 /L 7. Το πρωτόκολλο εγκρίθηκε από την επιτροπή ηθικής του ιδρύματός μας. Στατιστική ανάλυση 107 (53,5%) 93 (46,5%) 161 (80,5%) 39 (19,5%) 30 (15%) 99 (49,5%) 67 (33,5%) 4 (2%) 140 (70%) 55 (27,5%) 5 (2,5%) 54 (27%) 31 (15%) 93 (46,5%) 14 (7%) 5 (2,5%) 3 (1,5%) Τα δεδομένα αναφέρονται ως μέση τιμή ± σταθερή απόκλιση (mean ± standard deviation, SD). Ο ρυθμός επιβίωσης υπολογίστηκε με τη μέθοδο Kaplan-Meier, ενώ η σύγκριση των ρυθμών επιβίωσης μεταξύ των δύο ομάδων έγινε με το log-rank test. Οι υπόλοιπες συγκρίσεις

3 32 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 24ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2011 έγιναν σύμφωνα με τα Mann-Whitney test, Pearson Hi 2 test, Fisher exact test και Wilcoxon signed rank test. Ως επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας ορίστηκε η τιμή p <0,05. Για τους υπολογισμούς χρησιμοποιήθηκε το πρόγραμμα στατιστικής επεξεργασίας R (version ( ); Copyright (C) 2008 the R Foundation for Statistical Computing; ISBN ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Η συχνότητα της προεγχειρητικής λευκοκυττάρωσης, αναιμίας και θρομβοκυττάρωσης ήταν 21% (42/200), 32,5% (65/200) και 16,5% (33/200), αντίστοιχα. Λευκοκυττάρωση διαπιστώθηκε σε 15 ασθενείς ηλικίας 70 ετών και σε 27 ασθενείς 69 ετών. Σύμφωνα με την παθολογοανατομική σταδιοποίηση, οι 5 ασθενείς από την ομάδα των ηλικιωμένων ανήκαν στο στάδιο Ι, οι 7 στο ΙΙ και οι 3 στο ΙΙΙ, ενώ στην ομάδα των νεότερων ασθενών, οι 2 ήταν σταδίου Ι, 17 σταδίου ΙΙ και 8 σταδίου ΙΙΙ. Η 5ετής επιβίωση των ασθενών με και χωρίς λευκοκυττάρωση ήταν 26,5% και 27,4% (p = 0,357), αντίστοιχα, όπως αναφέρεται και στην Εικόνα 1. Στους ασθενείς 69 ετών, η 5ετής επιβίωση με και χωρίς λευκοκυττάρωση ήταν 27,2% και 26,1% (p = 0,393), ενώ στην ομάδα 70 ετών ήταν 21,4% και 29,9% (p = 0,757). Αναιμία διαπιστώθηκε σε 29 ασθενείς 70 ετών και σε 36 ασθενείς 69 ετών. Σύμφωνα με την παθολογοανατομική σταδιοποίηση, από την ομάδα των ηλικιωμένων οι 5 ανήκαν στο στάδιο Ι, 12 στο ΙΙ, 9 στο ΙΙΙ και 3 στο IV, ενώ από τους νεότερους 1 ήταν σταδίου Ι, 25 σταδίου ΙΙ και 10 σταδίου ΙΙΙ. Η 5ετής επιβίωση των αναιμικών ασθενών ήταν 28,9%, ενώ των ασθενών χωρίς αναιμία 27,2% (p = 0,631). Στην υποομάδα ασθενών 69 ετών, η επιβίωση ήταν 30,7% έναντι 25,8% (p = 0,821) (Εικόνα 2). Στην ομάδα των ηλικιωμένων ασθενών διαπιστώθηκαν πτωχότερα αποτελέσματα με επιβίωση 24,4% έναντι 30% (p = 0,345), χωρίς όμως στατιστική σημαντικότητα. Θρομβοκυττάρωση καταγράφηκε σε 9 (27,27%) ασθενείς 70 ετών και σε 24 (72,72%) 69 years. Από τους ασθενείς 70 ετών, οι 3 ανήκαν στο παθολογοανατομικό στάδιο I, 3 στο II, 2 στο III και 1 στο IV, ενώ στην υποομάδα 69 ετών, 1 ήταν στο I, 16 στο II και 7 στο στάδιο III της νόσου. Οι ασθενείς με και χωρίς θρομβοκυττάρωση είχαν παρόμοια επιβίωση (31,7% έναντι 26,6%, p = 0,504). Πιο συγκεκριμένα, στους νεότερους ασθενείς με και χωρίς θρομβοκυττάρωση, η 5ετής επιβίωση ήταν 32,5% έναντι 25,1% (p = 0,997), ενώ στους πιο ηλικιωμένους 24,3% έναντι 29,2% (p = 0,177) (Εικόνα 3). Εικόνα 2. Η αθροιστική ποσοστιαία επιβίωση ανάλογα με την προεγχειρητική παρουσία ή όχι αναιμίας δεν είχε στατιστικά σημαντική διαφορά (log-rank test, X-2=0,891, P = 0,345). Εικόνα 1. Η αθροιστική ποσοστιαία επιβίωση ανάλογα με την προεγχειρητική παρουσία ή όχι λευκοκυττάρωσης δεν είχε στατιστικά σημαντική διαφορά (log-rank test, X-2=0,85, P = 0,357). Εικόνα 3. Η αθροιστική ποσοστιαία επιβίωση ανάλογα με την προεγχειρητική παρουσία ή όχι θρομβοκυττάρωσης δεν είχε στατιστικά σημαντική διαφορά (log-rank test, X-2=0,448, P = 0,504).

4 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 24ος, Ιανουάριος - Μάρτιος Συνοπτικά, στην ομάδα μελέτης μας δεν διαπιστώθηκε σημαντική διαφορά στην 5ετή επιβίωση των ασθενών με και χωρίς λευκοκυττάρωση, αναιμία και θρομβοκυττάρωση, καθώς και μεταξύ των δύο ηλικιακών ομάδων. Η κατανομή της προεγχειρητικής λευκοκυττάρωσης, αναιμίας και θρομβοκυττάρωσης ανάλογα με τον τύπο της χειρουργικής εκτομής αναφέρεται στον Πίνακα 2. Επίσης, δεν διαπιστώθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των προεγχειρητικών επιπέδων αιμοσφαιρίνης (μέση τιμή ± SD) ανάλογα με τον τύπο χειρουργικής εκτομής (Πίνακας 3). Τέλος, σημαντική διαφορά σημειώθηκε ανάμεσα στα επίπεδα αιμοσφαιρίνης των δύο ηλικιακών ομάδων στους 3 (p = 0,00248), 6 (p <0,001) και 12 (p = 0,03263) μήνες μετεγχειρητικά, όπως φαίνεται στον Πίνακα 4. ΣΥΖΗΤΗΣΗ Στην παρούσα μελέτη, η συχνότητα προεγχειρητικής λευκοκυττάρωσης, αναιμίας και θρομβοκυττάρωσης ήταν 21%, 32,5% και 16,5%, αντίστοιχα. Παλαιότερες δημοσιευμένες μελέτες ασθενών με προχωρημένα στάδια NSCLC ή μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (small cell lung carcinoma, SCLC) αναφέρουν υψηλότερη συχνότητα λευκοκυττάρωσης (28-60%), αναιμίας (48-80%) και θρομβοκυττάρωσης (16-48%) 3,8-10, ενώ μικρός αριθμός μελετών ασχολήθηκε με τον εξαιρέσιμο NSCLC 4. Μια πιθανή ερμηνεία για την απόκλιση στις συχνότητες εμφάνισης των αιματολογικών παραμέτρων ενδεχομένως είναι οι διαφορές στο στάδιο και την ιστολογική κατανομή. Στους ασθενείς της μελέτης μας, η λευκοκυττάρωση, αναιμία και θρομβοκυττάρωση ήταν συχνά ευρήματα (p = 0,03) σε ασθενείς 70 ετών. Η λευκοκυττάρωση σε ασθενείς που πάσχουν από κακοήθειες συνήθως οφείλεται σε λοιμώξεις, μετάσταση της νόσου στο μυελό των Πίνακας 3. Προεγχειρητικά επίπεδα αιμοσφαιρίνης ανάλογα με τον τύπο εκτομής. Προεγχειρητικά επίπεδα αιμοσφαιρίνης ± SD p Πνευμονεκτομή 123,5 ± 13,36 0,08 Εκτεταμένη πνευμονεκτομή 127,5 ± 13,7 0,25937 Λοβεκτομή 127 ± 15,01 0,33496 Εκτεταμένη λοβεκτομή 124,6 ± 18,13 0,77565 Διλοβεκτομή 119,8 ± 21,03 0,35168 Εμβολεκτομή 133 ± 16,76 0,31987 Πίνακας 4. Μετεγχειρητικά επίπεδα αιμοσφαιρίνης στις δύο ηλικιακές ομάδες. Ηλικιακές Μέσα επίπεδα αιμοσφαιρίνης ± SD ομάδες 3 μήνες 6 μήνες 12 μήνες 69 ετών 131,4 ± 15,55 127,9 ± 13,81 129,8 ± 15,54 70 ετών 121,8 ± 12,55 123,3 ± 11,94 127,3 ± 11,25 Τιμή p 0,00248 <0,001 0,03263 οστών ή στη χρήση κορτικοστεροειδών. Στους ασθενείς με NSCLC, η λευκοκυττάρωση είναι δυνατό να αναπτυχθεί αυτόνομα και ανεξαρτήτως άλλων προβλημάτων 3,9,11, ή να προκαλείται από ανεξέλεγκτη παραγωγή αιματοποιητικών κυτταροκινών, όπως είναι ο παράγοντας διέγερσης των αποικιών κοκκιοκυττάρων (granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF) 12. Όπως και η λευκοκυττάρωση που σχετίζεται με τον όγκο, η αναιμία και η θρομβοκυττάρωση μπορούν, επίσης, να θεωρηθούν παρανεοπλασματικό φαινόμενο 13. Συγκεκριμένα, αναιμία παρατηρείται συχνά Πίνακας 2. Κατανομή της προεγχειρητικής λευκοκυττάρωσης, αναιμίας και θρομβοκυττάρωσης ανάλογα με τον τύπο χειρουργικής εκτομής. Αριθμός ασθενών (%) Λευκοκυττάρωση Αναιμία Θρομβοκυττάρωση Πνευμονεκτομή 14 (33,33%) 21 (32,31%) 10 (30,30%) Εκτεταμένη πνευμονεκτομή 7 (16,67%) 7 (10,77%) 9 (27,27%) Λοβεκτομή 18 (42,86%) 28 (43,07%) 11 (33,33%) Εκτεταμένη λοβεκτομή 1 (2,38%) 7 (10,77%) 3 (9,09%) Διλοβεκτομή 2 (4,76%) 1 (1,54%) 0 Εμβολεκτομή 0 1 (1,54%) 0 Σύνολο

5 34 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 24ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2011 σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα και, σύμφωνα με κάποια στοιχεία, προσεγγίζει το 50% των προεγχειρητικών ασθενών 14. Επιπλέον, τα χαμηλότερα αρχικά επίπεδα αιμοσφαιρίνης συσχετίζονται με μειωμένη επιβίωση 15. Η αναιμία θεωρείται, επίσης, σημείο μεγαλύτερης επιθετικότητας του όγκου, γεγονός που μπορεί να επηρεάσει τη μέθοδο θεραπείας, με επιδείνωση της υποξίας του νεοπλασματικού ιστού σε συμπαγείς όγκους και με αυξημένη αντίσταση στην ακτινοβολία 16. Η αυξημένη παραγωγή κυτταροκινών που διεγείρουν το μυελό των οστών από τον όγκο, όπως είναι οι ιντερλευκίνες (interleukin, IL) -6 και IL-1β, καθώς και ο παράγοντας διέγερσης των αποικιών μακροφάγων (macrophage colony-stimulating factor, M-CSF), αποτελεί έναν ακόμα πιθανό μηχανισμό ανάπτυξης θρομβοκυττάρωσης σε ασθενείς με καρκίνο πνεύμονα 17. Η θρομβοκυττάρωση είναι δυνατό να επηρεάσει την επιβίωση μέσω διευκόλυνσης της κυτταρικής προσβολής και μετάστασης του όγκου 18. Είναι γνωστό ότι τα αιμοπετάλια παίζουν σημαντικό ρόλο στη διαδικασία αγγειογένεσης του όγκου 19. Στη μελέτη μας, λευκοκυττάρωση διαπιστώθηκε σε ποσοστό 15,5% (31/200) των ασθενών σταδίου I/II και μόλις 5,5% (11/200) των ασθενών σταδίου III/IV. Αντίστοιχα, αναιμία διαπιστώθηκε στο 21,5% (43/200) του σταδίου I/II και στο 11% (22/200) του σταδίου III/IV, ενώ θρομβοκυττάρωση καταγράφηκε στο 11,5% (23/200) σταδίου I/II και στο 5% (10/200) των ασθενών σταδίου III/IV. Οι ασθενείς σταδίου IV που υποβλήθηκαν σε χειρουργική εκτομή είχαν ταυτόχρονη εμφάνιση μονήρους μετάστασης στον εγκέφαλο ή στα επινεφρίδια από πρωτοπαθή όγκο Τ1/ Τ2. Στους ασθενείς μας, η λευκοκυττάρωση, αναιμία και λευκοκυττάρωση ήταν συχνότερες στα αρχικά στάδια της νόσου, γεγονός το οποίο δεν διαπιστώνεται σε παλαιότερες δημοσιευμένες μελέτες 7,12,20. Η μελέτη μας περιελάμβανε ασθενείς με χειρουργικά εξαιρέσιμο NSCLC, ενώ παλαιότερες μελέτες είχαν συμπεριλάβει ασθενείς με προχωρημένο στάδιο NSCLC ή SCLC. Όταν συγκρίθηκαν ανάλογα με τον τύπο της εκτομής, προεγχειρητική λευκοκυττάρωση, αναιμία και θρομβοκυττάρωση διαπιστώθηκαν συχνότερα σε εκτεταμένες εκτομές παρά σε περιορισμένους τύπους (5 = 0,03), όπως φαίνεται στον Πίνακα 3. Συμπερασματικά, ο ποσοτικός προσδιορισμός των προεγχειρητικών αιματολογικών παραμέτρων, αν και αποτελεί μία εύκολη, διαθέσιμη και οικονομική εξέταση ρουτίνας, δεν θεωρείται χρήσιμος για την πρόγνωση της επιβίωσης νεότερων ή ηλικιωμένων ασθενών με χειρουργηθέντα καρκίνο πνεύμονα. Οι μοναδικοί προγνωστικοί παράγοντες της μακροχρόνιας επιβίωσης θεωρούνται το παθολογοανατομικό στάδιο και ο βαθμός επιθετικότητας του όγκου. BΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ (Βλέπε αγγλικό κείμενο)