Ρύθμιση της γλυκόζης αίματος ή επίτευξη πολλαπλών θεραπευτικών στόχων?

Transcript

1 Ρύθμιση της γλυκόζης αίματος ή επίτευξη πολλαπλών θεραπευτικών στόχων? Κωνσταντίνος Τζιόμαλος Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας Τμήμα Ιατρικής, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης Α Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ

2 Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 : μια σύγχρονη πανδημία 14,3% των ενηλίκων στις ΗΠΑ έχει διαβήτη τύπου 2 και το 31% των ασθενών αυτών δεν γνωρίζει ότι έχει διαβήτη Ο επιπολασμός του διαβήτη τύπου 2 στις ηλικίες 20-44, και > 65 ετών είναι 4,1%, 16,2% και 25,9% αντίστοιχα 38% των ενηλίκων στις ΗΠΑ έχει προδιαβήτη JAMA 2015;314: Παγκοσμίως, 382 εκατομμύρια άτομα έχουν διαβήτη και ο αριθμός αυτός θα ανέλθει στα 592 εκατομμύρια το 2035 (55% αύξηση) Diabetes Res Clin Pract 2014;103:137-49

3 Σακχαρώδης διαβήτης και καρδιαγγειακός κίνδυνος Μετα-ανάλυση 91 μελετών παρατήρησης (n = ) Ετήσια θνησιμότητα : Άτομα χωρίς διαβήτη, έμφραγμα ή εγκεφαλικό : 0,68% Διαβητικοί ασθενείς, χωρίς έμφραγμα ή εγκεφαλικό : 1,56% Ασθενείς με έμφραγμα, χωρίς διαβήτη ή εγκεφαλικό : 1,68% Ασθενείς με εγκεφαλικό, χωρίς διαβήτη ή έμφραγμα: 1,61% JAMA 2015;314:52-60

4 Επίτευξη πολλαπλών θεραπευτικών στόχων Μελέτη Steno-2 (n = 160) HR 0.47 Συμβατική ή επιθετική αντιδιαβητική, αντιυπερτασική και υπολιπιδαιμική αγωγή Διάρκεια παρακολούθησης 7,8 έτη N Engl J Med 2003;348:383-93

5 Μελέτη STENO-2 N Engl J Med 2003;348:383-93

6 Μελέτη BARI2D ασθενείς με στεφανιαία νόσο, ηλικία 62,4 έτη, ΗbA 1c 7,7%, διάρκεια διαβήτη 10,4 έτη Ινσουλίνη και/ή σουλφονυλουρία ή μετφορμίνη και/ή γλιταζόνη LDL 79 mg/dl, ΑΠ 125/70 mmhg Επιτευχθείσα ΗbA 1c 7,5% και 7,0% αντίστοιχα Διάρκεια παρακολούθησης 5,3 έτη N Engl J Med 2009;360:

7 Μελέτη BARI2D Παράγοντες κινδύνου Κάπνισμα non-hdl-c > 130 mg/dl Τριγλυκερίδια > 150 mg/dl Συστολική πίεση > 140 mmhg Διαστολική πίεση > 80 mmhg HbA 1c > 7,5% J Am Coll Cardiol 2015;66:765-73

8 Υπολιπιδαιμική αγωγή με στατίνη (Ι) Heart Protection Study n = διαβητικοί ασθενείς (49% χωρίς εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο) LDL-C : 124 mg/dl Aγωγή : σιμβαστατίνη 40 mg/μέρα ή placebo 4,8 χρόνια παρακολούθησης Lancet 2003;361:

9 Heart Protection Study Lancet 2003;361:

10 Υπολιπιδαιμική αγωγή με στατίνη (ΙΙ) Μελέτη CARDS n = διαβητικοί ασθενείς χωρίς εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο LDL-C : 118 mg/dl Aγωγή : ατορβαστατίνη 10 mg/μέρα ή placebo Η μελέτη διακόπηκε πρόωρα, μετά από 3,9 χρόνια παρακολούθησης Lancet 2004;364:685-96

11 Μελέτη CARDS Lancet 2004;364:685-96

12 Στατίνες στους διαβητικούς ασθενείς Μετα-ανάλυση 14 μελετών σε διαβητικούς ασθενείς Για κάθε ελάττωση της LDL-C κατά 39 mg/dl, οι στατίνες ελάττωσαν τα θανατηφόρα ή μη εμφράγματα κατά 22% (p < 0,0001) τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια κατά 21% (p = 0,0002) την καρδιαγγειακή θνητότητα κατά 13% (p = 0,008) την ολική θνητότητα κατά 9% (p = 0,02) Αναμενόμενη ελάττωση της LDL σε ασθενή με LDL 120 mg/dl : με σιμβαστατίνη 20 mg ή ατορβαστατίνη 10 mg με ροσουβαστατίνη 10 mg Lancet 2008;371: mg/dl 56 mg/dl Am J Cardiol 2010;105:69-76

13 Στατίνες στους διαβητικούς ασθενείς Παρόμοια ελάττωση καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε : ασθενείς με ή χωρίς εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο ασθενείς με ετήσιο κίνδυνο για καρδιαγγειακό σύμβαμα < 4,5%, 4,5-8% και > 8% Lancet 2008;371:117-25

14 Αντιυπερτασική αγωγή (I) Μελέτη UKPDS ασθενείς με πρόσφατη διάγνωση διαβήτη και υπέρταση «Αυστηρός» έναντι «λιγότερο αυστηρού» ελέγχου της αρτηριακής πίεσης Διάρκεια παρακολούθησης 8,4 έτη Αρτηριακή πίεση 144/82 και 154/87 mmhg αντίστοιχα BMJ 1998;317:703-13

15 Μελέτη ADVANCE Αντιυπερτασική αγωγή (IΙ) n = , ηλικία 66 έτη, διάρκεια διαβήτη 8 έτη, με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο (32%) Περινδοπρίλη+ινδαπαμίδη ή placebo Διάρκεια παρακολούθησης 4,3 έτη Διαφορά στην αρτηριακή πίεση 5,6/2,2 mmhg Lancet 2007;370:829-40

16 Σχέση HbA 1c και καρδιαγγειακών συμβαμάτων Μελέτη παρατήρησης σε 47,970 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη διάρκεια παρακολούθησης 4,5-5,2 έτη Lancet 2010;375:481-9

17 3.867 ασθενείς με πρόσφατη διάγνωση διαβήτη Μελέτη UKPDS LDL 136 mg/dl, αρτηριακή πίεση 135/82 mmhg Σουλφονυλουρία, ινσουλίνη, ή μόνο διαιτητικές οδηγίες Διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 10 έτη ΗbA 1c 7,0%, 7,0% και 7,9% αντίστοιχα Lancet 1998;352:837-53

18 Μελέτη UKPDS 1,704 παχύσαρκοι ασθενείς LDL 140 mg/dl, αρτηριακή πίεση 140/86 mmhg Μετφορμίνη, σουλφονυλουρία, ινσουλίνη, ή μόνο διαιτητικές οδηγίες Διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 10,7 έτη ΗbA 1c = 7,4% στις ομάδες της μετφορμίνης, σουλφονυλουρίας και ινσουλίνης και ΗbA 1c = 8,0% στην ομάδα της δίαιτας Lancet 1998;352:854-65

19 Μελέτη UKPDS Σε σύγκριση με τη δίαιτα, η χορήγηση μετφορμίνης ελάττωσε τα εμφράγματα του μυοκαρδίου κατά 39% (p = 0,010) και την ολική θνησιμότητα κατά 36% (p = 0,011) Σε σύγκριση με τη χορήγηση σουλφονυλουρίας ή ινσουλίνης, η χορήγηση μετφορμίνης ελάττωσε τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια (p = 0,032) και την ολική θνησιμότητα (p = 0,021) Πολύ μικρός αριθμός συμβαμάτων Lancet 1998;352:854-65

20 Μελέτη UKPDS παρακολούθηση μετά το τέλος της Διάρκεια περαιτέρω παρακολούθησης : 8,5 έτη Παρόμοια HbA 1c σε όλες τις ομάδες μετά το τέλος της μελέτης Οι ασθενείς που είχαν λάβει σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη είχαν 15% ελάττωση του κινδύνου για έμφραγμα και 13% ελάττωση της ολικής θνησιμότητας σε σχέση με τους ασθενείς που είχαν λάβει μόνο διαιτητικές οδηγίες Οι ασθενείς που είχαν λάβει μετφορμίνη είχαν 33% ελάττωση του κινδύνου για έμφραγμα και 27% ελάττωση της ολικής θνησιμότητας σε σχέση με τους ασθενείς που είχαν λάβει μόνο διαιτητικές οδηγίες N Engl J Med 2008;359:

21 Μελέτη UKPDS 537 ασθενείς με γλυκόζη νηστείας > 106 mg/dl παρά τη χορήγηση μέγιστης δόσης σουλφονυλουρίας (διάρκεια αγωγής 7,1 έτη) Προσθήκη μετφορμίνης ή συνέχιση μονοθεραπείας με σουλφονυλουρία Διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 6,6 έτη ΗbA 1c 7,7% και 8,2% αντίστοιχα στο τέλος της μελέτης Η ομάδα που έλαβε τον συνδυασμό είχε 60% υψηλότερη ολική θνησιμότητα (p = 0,041) μη σημαντικές διαφορές στα άλλα τελικά σημεία (μακρο- και μικροαγγειακά) Lancet 1998;352:854-65

22 Μελέτη PROACTIVE n = 5.238, ηλικία 61,8 έτη, ΗbA 1c 7,8%, διάρκεια διαβήτη 8 έτη, με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο (100%) LDL 113 mg/dl, αρτηριακή πίεση 144/83 mmhg Πιογλιταζόνη 45 mg/d ή placebo Διάρκεια παρακολούθησης 34,5 μήνες Lancet 2005;366:

23 Μελέτη ACCORD n = , ηλικία 62,2 έτη, ΗbA 1c 8,3%, διάρκεια διαβήτη 10 έτη, με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο (35%) LDL 91 mg/dl, αρτηριακή πίεση 127/67 mmhg Στόχος ΗbA 1c < 6,0% ή 7,0-7,9% επιτευχθείσα ΗbA 1c 6,4% και 7,5% αντίστοιχα Η μελέτη διακόπηκε πρόωρα μετά από 3,5 έτη παρακολούθησης N Engl J Med 2008;358:

24 Μελέτη ACCORD N Engl J Med 2008;358:

25 Μελέτη ADVANCE n = , ηλικία 66 έτη, ΗbA 1c 7,5%, διάρκεια διαβήτη 8 έτη, με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο (32%) LDL 103 mg/dl, αρτηριακή πίεση 136/74 mmhg Στόχος ΗbA 1c < 6,5% ή < 7-7,5% επιτευχθείσα ΗbA 1c 6,5% και 7,3% αντίστοιχα Διάρκεια παρακολούθησης 5 έτη N Engl J Med 2008;358:

26 n = 1.791, ηλικία 60,4 έτη, ΗbA 1c 9,4%, διάρκεια διαβήτη 11,5 έτη, με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο (40%) Μελέτη VADT LDL 80 mg/dl, αρτηριακή πίεση 126/68 mmhg Επιθετική ή συμβατική αντιδιαβητική αγωγή επιτευχθείσα ΗbA 1c 6,9% και 8,4% αντίστοιχα Διάρκεια παρακολούθησης 5,6 έτη N Engl J Med 2009;360:129-39

27 Μακροχρόνια παρακολούθηση ACCORD, ADVANCE και VADT Μετά το τέλος των 3 μελετών, η HbA 1c ήταν παρόμοια στις ομάδες που είχαν λάβει επιθετική και συμβατική αντιδιαβητική αγωγή Στις μελέτες ACCORD και VADT παρατηρήθηκε σημαντική ελάττωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων στην ομάδα του εντατικού ελέγχου 1,2 και 4,2 έτη μετά το τέλος των μελετών αντίστοιχα Lancet 2014;384: N Engl J Med 2015;372: Αντίθετα, στην μελέτη ADVANCE δε διαπιστώθηκε καρδιαγγειακό όφελος 5,4 έτη μετά το τέλος της μελέτης N Engl J Med 2014;371:

28 5.380 ασθενείς με πρόσφατο οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, ηλικία 61 έτη, ΗbA 1c 8,0%, διάρκεια διαβήτη 7,2 έτη Μελέτη EXAMINE LDL 70 mg/dl Αλογλιπτίνη ή placebo Επιτευχθείσα ΗbA 1c 7,6% και 8,0% αντίστοιχα Διάρκεια παρακολούθησης 40 μήνες N Engl J Med 2013;369:

29 ασθενείς, ηλικία 65 έτη, ΗbA 1c 8,0%, διάρκεια διαβήτη 10,3 έτη, με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο (78%) Μελέτη SAVOR-TIMI 53 80% υπό αγωγή με στατίνη Σαξαγλιπτίνη ή placebo Επιτευχθείσα ΗbA 1c 7,7% και 7,9% αντίστοιχα Διάρκεια παρακολούθησης 2,1 έτη N Engl J Med 2013;369:

30 ασθενείς με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο, ηλικία 65,5 έτη, ΗbA 1c 7,2%, διάρκεια διαβήτη 11,6 έτη Μελέτη TECOS LDL 91 mg/dl, αρτηριακή πίεση 135/77 mmhg Σιταγλιπτίνη ή placebo Επιτευχθείσα ΗbA 1c 7,1% και 7,3% αντίστοιχα Διάρκεια παρακολούθησης 3,0 έτη N Engl J Med 2015;373:232-42

31 6.068 ασθενείς με πρόσφατο οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, ηλικία 60,3 έτη, ΗbA 1c 7,6%, διάρκεια διαβήτη 9,3 έτη Μελέτη ELIXA LDL 78 mg/dl, αρτηριακή πίεση 130/77 mmhg Λιξισενατίδη ή placebo Διαφορά στην επιτευχθείσα ΗbA 1c 0,27% European Society of Cardiology Congress 2015 Διάρκεια παρακολούθησης 3,0 έτη

32 Μελέτη EMPA-REG OUTCOME ασθενείς με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο, ηλικία 63 έτη, ΗbA 1c 8,1% Εμπαγκλιφλοζίνη 10 ή 25 mg ή placebo LDL 86 mg/dl, αρτηριακή πίεση 135/77 mmhg Cardiovasc Diabetol 2014;13:102 Σε δελτίο τύπου (20 Αυγούστου) αναφέρεται ότι η εμπαγκλιφλοζίνη ελάττωσε το πρωτεύον τελικό σημείο (θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια, μη θανατηφόρο έμφραγμα, μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο) σε σύγκριση με το placebo /press_releases/2015/20_august_2015_diabetes.html

33 Κατευθυντήριες οδηγίες Diabetes Care 2015;38:140-9

34 Προτεραιότητες θεραπείας στους διαβητικούς ασθενείς Μελέτη NHANES ( )(n = 1.444) HbA 1c < 7% 52,2% Αρτηριακή πίεση < 130/80 mmhg 51,3% LDL < 100 mg/dl 56,8% LDL < 70 mg/dl 27,5% Επίτευξη όλων των στόχων 14,3% N Engl J Med 2013;368:

35 Επιθετικότητα υπογλυκαιμικής αγωγής Μελέτη NHANES ( ) 1,288 διαβητικοί ασθενείς ηλικίας > 65 ετών Το 61% των ασθενών είχαν HbA 1c < 7% Τα επίπεδα HbA 1c ήταν παρόμοια σε λειτουργικά ανεξάρτητους και εξαρτημένους ασθενείς Το 55% των ασθενών με HbA 1c < 7% λάμβανε ινσουλίνη ή σουλφονυλουρία, ανεξαρτήτως της λειτουργικής τους κατάστασης JAMA Intern Med 2015;175:356-62

36 Συμπεράσματα Η πολυπαραγοντική παρέμβαση ελαττώνει σημαντικά την καρδιαγγειακή νοσηρότητα των ασθενών με διαβήτη, αλλά τα σημαντικότερα οφέλη φαίνεται να προέρχονται από την ελάττωση της αρτηριακής πίεσης και της LDL-C με στατίνη Αντίθετα, ο αυστηρός γλυκαιμικός έλεγχος φαίνεται να ωφελεί κυρίως τους νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς και λιγότερο ή και καθόλου τους ασθενείς με μακρά διάρκεια νόσου και συνοσηρότητες Συνεπώς, επιβάλλεται η εξατομίκευση των στόχων της αντιδιαβητικής αγωγής